维普资讯 http://www.cqvip.com ２１０ ・中国药事２００７年第２１卷第３期 国外药事・ 浅谈ＦＤＡ以风险为基础的药品生产检查方法及启示 杜晶晶，胡廷熹（中国药科大学国际医药商学院，南京２１０００９） 摘要： 介绍美国食品与药品管理局（ＦＤＡ）推行的以风险为基础的药品生产检查方法，并探讨其对我 国实施ＧＭＰ的启示。ＦＤＡ以风险为基础的检查方法中引入了风险的概念和质量系统模型，从中我们可 以认识到在ＧＭＰ实施过程中应当引入一种以风险为基础的检查方法，整合质量系统，加强对生产过程的 重视程度，注重企业管理层的领导支持。 关键词： 以风险为基础；质量系统；检查 中图分类号：Ｒ９５４ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００２－－７７７７（２００７）Ｏ３一Ｏ２１Ｏ—Ｏ４ ＦＤＡ＇ｓ Ｒｉｓｋ－－ｂａｓｅｄ Ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎｓ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ ａｎｄ Ｉｔ＇ｓ Ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｍｅｎｔｓ Ｄｕ Ｊｉｎｇｊｉｎｇ，Ｈｕ Ｔｉｎｇｘｉ（Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｓｃｈｏｏｌ，Ｃｈｉｎａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ ２１０００９） ＡＢＳＴＲＡＣＴ Ｔｈｅ ｔｈｅｓｉｓ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｓ ＦＤＡ Ｓ ｒｉｓｋ———ｂａｓｅｄ ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎｓ ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ．ａｎｄ ｄｉｓｃｕｓｓｅｓ ｉｔｓ ｅｎｌｉｇｈｔｅｎｍｅｎｔ ｆｏｒ ＧＭＰ ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｃｈｉｎａ．．ＦＤＡ Ｓ ｒｉｓｋ～ｂａｓｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｔｈｅ ｃｏｎｃｅｐｔ ｏｆ ｒｉｓｋ ａｎｄ ａ ｑｕａｌｉｔｙ—ｓｙｓｔｅｍ ｍｏｄｅｌ，ｆｒｏｍ ｗｈｉｃｈ ｗｅ ｃａｎ ｒｅａｌｉｚｅ ｔｈａｔ ｗｅ ｓｈｏｕｌｄ ｂｒｉｎｇ ｉｎ ａ ｒｉｓｋ——ｂａｓｅｄ ａｐｐｒｏａｃｈ ｉｎ ＧＭＰ ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎｓ，ｉｎｔｅｇｒａｔｅ ｑｕａｌｉｔｙ ｓｙｓｔｅｍｓ，ｐａｙ ｍｏｒｅ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ｔｏ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ，ａｎｄ ａｔｔａｃｈ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｔｏ ｓｕｐｐｏｒｔ ｏｆ ｌｅａｄｅｒｓｈｉｐ． ＫＥＹ ＷＯＲＤＳ ｒｉｓｋ－－ｂａｓｅｄ￣ｑｕａｌｉｔｙ ｓｙｓｔｅｍ；ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎ 在过去的几十年中，随着科学技术的不断发 检查资源［１］。ＦＤＡ将这种检查方法作为ｃＧＭＰ的 展，制药工业和药事法规领域都发生了很大的变 准则之一，并在推行的同时开发更加系统、严格的 化，ＦＤＡ随之对药品质量的管理方法做出了重新 以风险为基础的方法。 评价和相应调整，并采取了一项改革行动，名为 在药品生产中运用风险管理，可以更好地判断 “２１世纪美国现行药品质量管理规范（ｃＧＭＰｓ， 药品生产过程的稳定程度并预见生产过程中可能存 ｃｕｒｒｅｎｔ Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ）：一种以风 在的风险，从而判断可能发生的突发事件，并采取 险为基础的方法”。此项行动的重要内容之一就是 相应措施避免其发生或降低其危害程度。ＦＤＡ主 在药品的生产检查中推行一种以风险为基础的方 要依据风险率的大小确定不同的检查方法，对风险 法。研究这种方法有助于我们更好的认识美国现行 大的药品生产加强监督，而对风险小的药品生产则 的药品质量管理方法，帮助我们进行合理的借鉴。 降低检查强度。值得注意的是，风险率的大小与药 本文着重介绍这种方法的相关内容及其对我国实施 政管理部门对生产过程熟知、了解的程度呈正向相 伽的启示。 关的关系［２］。这涉及到药政管理部门对注册资料理 １ 以风险为基础的检查方法简介 解、审评水平高低，以及生产检查的次数与深度。 随着制药工业的发展，ＦＤＡ人力和物力的有 为了保证能够确定合适的风险率，ＦＤＡ聘请了在 限性使其无法对所有药品和药品生产过程的所有方 药学、制药工艺等领域有高水平的技术和素质并具 面进行同等透彻的检查。因此，他们将风险管理的 有相关经验的专家到药监部门工作，同时还建立了 原则引入到药品质量管理之中，运用一种以风险为 一支专业化的认证、检查队伍。 基础的方法进行药品的生产检查。该方法的核心是 ２ 以风险为基础的检查方法的检查内容 将工作的努力程度与风险的大小相匹配，根据产品 在以风险为基础的检查方法的指导下，ＦＤＡ 和工艺对人类健康构成潜在危害的程度合理地分配 设计了一个完整的质量管理系统，并建立了一个质 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国药事２００７年第２１卷第３期 量系统模型，即“六系统检查模型”。六个系统分 别是：（１）质量系统；（２）设施和设备系统；（３） 生产系统；（４）材料系统；（５）实验室控制系统； （６）包装和标签系统。这六个系统可以组合为管理 责任、资源管理、生产操作和评价活动四个部 分［３］。从这四个部分来阐述，将更加有利于我们清 楚的认识“六系统检查模型”。 ２．１管理责任 ２１１ 企业管理层为质量系统及其操作活动配备充足 的资源至关重要。主要包括以下内容： ２．２．１ 培训和开发人员 继续培训有助于保证员工保持熟练的操作能力 和精确理解ｃＧＭＰ的相关规定。在质量系统下， 培训的重点不仅包括员工的具体工作职责，还包括 相关的ｃＧＭＰ管理要求。Ｆ【）Ａ希望管理人员制定 的培训计划中包括：（１）对培训需要的评估；（２） 系统检查模型中的管理责任主要包括为质量系 满足这些需要的培训条款；（３）对培训有效性的评 统提供领导支持和必备文件，以及对系统进行审 价；（４）培训和再培训文件的制定。 查。 ２．２．２ 管理设施和设备 ２．１．１ 提供领导支持 根据ｃＧＭＰ的规定，企业的设施和设备必须 在现代质量系统中，各级管理人员都应为该系 经过资格认定、验证、核准、清洁和维护。为了保 统提供必要的领导支持。企业领导要使质量系统计 证整个生产过程的可控性，质量系统检查对工艺设 划与企业的战略计划相统一，确保质量系统支持企 备和检测设备给予同样的重视，并规定由了解药学 业的任务和战略。高级管理人员要设立执行优先 科学、风险因素和与产品相关的生产工艺的技术专 权，并制定行动计划，通过、目标和计划等方 家对具体设施和设备负责。 式将他们对质量的要求清楚地传达到组织的所有层 ２．２．３控制外部合作 面。普通管理人员也可以通过许多行动支持质量系 根据质量系统检查的要求，当企业采用委托生 统，包括：（１）积极参与系统的设计、执行、监督 产加工等外部合作时，应订立合同。合同中应清晰 和审查； （２）支持操作和质量系统的不断改进； 地描述材料或服务的质量责任，以及沟通的方法 （３）提供必要的资源；（４）鼓励组织中的各层面开 等。并且，合同双方不仅要保证相关管理人员了解 展关于质量问题的内部讨论。 合同的规定，还要确保承包方的具体工作人员熟悉 ２．１．２提供必备文件 合同的要求。 质量系统的设计、执行、监督、审查及改进等 ２．３ 生产操作 整个过程中都需要通过文件对其进行明确、清晰的 ２．３．１ 设计、开发产品和工艺 描述和限定。为质量系统提供的文件中必须包括以 质量系统与ｃＧＭＰ对生产操作的管理要求有 下各项：（１）质量系统的范围；（２）生产者执行质 相当程度的重叠。在产品和工艺的开发设计方面， 量系统标准的和支持的目的；（３）建立和维护 质量系统的要求比ｃＧＭＰ的要求系统性更强。在 质量系统所需的程序；（４）制定支持质量系统的政 质量系统下，企业应当在开发产品阶段的同时设计 策、目标和计划。 和开发生产工艺，以确保生产工艺符合产品的要 ２．１．３ 系统审查 求，使生产工艺能达到预先设定的产品质量。 系统审查是确保质量系统保持正常、有效状态 ２．３．２ 监督包装和标签的工艺 的有效手段，是质量系统中的关键部分。制药企业 尽管该质量系统模型中没有专门提出包装和标 应当根据质量系统计划对整个质量系统进行审查。 签的控制，但ＦＤＡ建议，作为商业生产前工艺设 此类审查至少应当考虑以下内容：（１）质量及 计的一部分，对包装和标签系统中所有工艺的控制 其目标的合理性；（２）审核结果和其他评价的结 应当在书面规程中予以计划并用文件证明。因此， 果；（３）顾客的反馈，包括投诉；（４）数据趋向的 生产规程中应当指出包装材料和标签的具体说明和 分析；（５）为预防潜在问题的出现或再次出现而采 控制措施，以防止错误和由此导致的产品召回等。 取的行动；（６）先前审查中的跟踪行动；（７）可能 ２．３．３检查投入物 影响质量系统的商业措施或商业环境的变化（例 投人物是指进入最终产品的所有原材料，包括 如，公司的数量或类型的变化）；（８）产品的特性 生产者购买的材料和自行生产的材料。对于从外部 是否符合消费者的需求等。 购买的材料，质量系统模型要求供应者提供产品的 ２．２ 资源管理 成分验证和相关服务，并要求生产者定期对供应方 维普资讯 http://www.cqvip.com ２１２ 中国药事２００７年第２１卷第３期 进行审核。 地将精力集中于最重要的领域，并提高效率。运用 ２．３．４执行和监督操作 此种方法时，生产者需要对生产过程进行风险分 推行质量系统方法的主要目的是使生产企业能 析，对每个风险进行风险确认和风险估计，评估风 够更加有效和高效地执行和监督操作。设立、保 险的可接受水平，并实行风险控制，减少或消除不 持、衡量、记录规格和工艺参数的目的是客观地评 可接受的风险。 价一项操作是否达到其设计的目标。在此期间，企 ３ 以风险为基础的检查方法对我国实施ＧＭＰ的 业应当确认存在工艺缺陷的领域，并仔细检查可能 启示 影响产品关键质量特性的因素。充足的测试数据将 ３．１ 引入一种以风险为基础的检查方法 为新工艺的实施提供必要的信息。 美国ＧＭＰ改革新动向的重要特点之一就是采 ２．３．５ 提出不一致情况 用了以风险为基础的方法。通过合理地评估潜在风 所有质量系统中的关键部分都是对不一致情况 险，将资源的分配与风险的大小相匹配，ＦＤＡ运 和偏差的处理。在质量系统中，关键是要设立并用 用有限的人力、物力和财力较好地应对药品数量增 文件说明相关规程，在规程中具体说明停止和重新 加和监管难度增大等问题，为公众提供了稳定的健 开始操作、记录不一致情况、调查研究差异以及采 康保证。对于我国而言，引入一种以风险为基础的 取补救措施的责任。调查研究、结论和跟踪均应当 管理方法十分必要。一方面，我国人口众多，对药 用文件说明。如果根据工艺有效性、产品质量、安 品的需求量大，大量的消费者希望以合理的价格获 全性和可获得的结果，不一致情况比较严重，那么 得安全、有效的药品；药品生产企业数量多，规模 评估怎样预防其再次发生就很重要。 小，并且相对分散，监管难度较大。另一方面，我 ２．４ 评价活动 国１９９８年才统一了药品监督管理机构，组建成立 ２．４．１ 分析数据，得出趋势 了国家食品药品监督管理局（ＳＦＤＡ），人力、物 在质量系统下，趋势是一个很重要的概念。企 力、财力都十分有限，难以对所有的药品生产企业 业应当通过监测数据和信息发现趋势。趋势的作用 和药品种类做同等细致的检查。因此，我国可以借 主要有以下几方面：（１）发现趋势使生产者能够在 鉴ＦＤＡ的经验，制定相关的标准来确认风险较大 尽可能早的时候发现潜在问题，从而采取改正和预 的药品种类和生产领域，根据存在风险的大小合理 防措施；（２）趋势可以运用在工艺能力评估中。工 地分配检查资源，从而使有限的资源更好地满足巨 艺能力评估是判断是否需要进行工艺和效率改善的 大的监管需求ｕＪ。 基础；在工艺能力评估中运用趋势可以提高各项工 ３．２整合质量系统 艺评估的整体性；（３）趋势分析有助于内部审核的 我国现行的ＧＭＰ将药品生产企业的内部系统 集中化。 分为机构和人员、厂房与设施、设备、物料、卫 ２．４．２ 进行内部审核 生、验证、文件、生产管理、质量管理、产品销售 尽管ｃＧＭＰ中没有包括内部审核，但大多数 与收回、投诉与不良反应报告、自检等部分。各部 药品生产企业都通过内部审核来评价质量系统是否 分之间既有按照要素划分的机构和人员、厂房与设 得到有效的执行和维护，以及判断工艺和产品是否 施、设备、物料、文件等，又有按照过程划分的验 达到所设定的参数和具体要求。根据质量系统方 证、生产管理、质量管理、产品销售和收回等。总 法，企业应当在审核规程中考虑各种质量系统活动 体而言，各部分之间略显孤立，强调各自的要点， 的相关风险，先前审核的状况，改正措施的结果， 而整体上缺乏系统性。ＦＤＡ在以风险为基础的检 以及每年对整个系统进行审核的必要性。并且，审 查方法下构建了一个质量系统，这个系统中的各个 核规程中还应当对审核活动做出清晰的描述，诸如 子系统分类清晰明确，既可分为一个质量系统和五 审核的范围和方法，审核人员的选择和培训，以及 个生产系统，又可分为管理责任、资源管理、生产 审核方法和程序（包括审核计划，公开会议，不公 操作和评价活动等四个部分，将相关要素和过程都 开会议，报告等）。 有机地分配到各个子系统中去。这种方法整合了质 ２．４．３ 评估风险 量管理体系，加强了各要素间的关联度和协调性， 风险管理的方法将促进各组织从产品质量、安 值得借鉴。 全性和有效性角度来确定最重要的领域，从而更好 ３．３ 加强对生产过程的重视程度 维普资讯 http://www.cqvip.com 中国药事２００７年第２１卷第３期 ２１３ 在以风险为基础的检查方法中，ＦＤＡ强调对 的参与，在宏观上则需要企业管理层的领导和支 整个过程的控制。不仅注重产品的质量控制，而且 持。企业管理层应当根据其所处管理层面的要求， 强调确保产品的生产工艺和生产过程符合产品生产 定期对质量管理系统进行检查和评价，及时发现和 的要求，并处于可控状态，以保证所生产的产品能 纠正问题，积极进行调整和改善，以保证企业 够达到预期的质量。药品质量保证的系统性在全球 ＧＭＰ质量管理的成功实施。ＦＤＡ所构建的质量系 一体化后得到世界各国的普遍重视。药品在其生命 统中明确了领导责任，具体规定了各级管理层在 周期内的所有阶段，都要进行不断地研究与优化， ＧＭＰ管理中的职责。我国现行的ＧＭＰ中，虽然 包括药品的研发、注册、生产和注册后的跟踪检 对企业管理人员的学历、经验、组织能力等做出了 查，并且要对药品从原料采购到成药生产的所有生 相应要求，但并未明确其在ＧＭＰ实施过程中的作 产环节进行综合的评价。目前我国很多的生产企业 用。如能在ＧＭＰ中明确规定企业管理层的职责， 对于药品生产的所有环节并没有做到精细化控制的 则可使药品生产企业的管理人员更加注重对ＧＭＰ 程度，更多的精力放在了对成品质量的控制方面。 实施的领导、支持和参与，使质量管理系统得到更 一些企业只重视成品的开发设计及质量检查，而忽 好的实施和维护。 视了对相关工艺的开发设计和对整个生产过程的监 测检查，这使得生产过程中的潜在问题难以得到及 参考文献： 时的解决，导致更大的损失。因此，药品监督管理 Ｄ３ 杜晶晶，胡廷熹．２１世纪美国ＧＭＰ改革的新动向ＥＪ３．药 部门应当提高企业对整个生产过程的重视程度，在 学进展，２００５，２９（６）：２８１ 进行药品生产监控检查时，注重过程和细节的系统 ［２］ 环球中医药．世界各发达国家不断加强药品质量保证体系的 建设［ＥＢ／ＯＬ］．ｈｔｔｐ：／／ ｃｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｓ．ｎｅｔ／ 性和可控性。 ｘｗｚｘ／ＲｅａｄＮｅｗｓ．ａｓｐ。２ＯＯ４—１Ｏ一１２ ３．４ 注重企业管理层的领导支持 ［３］ Ｊａｅｋｅｌｙｎ Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ．Ｈｏｗ ｔｏ Ｐｒｅｐａｒｅ／ｏｒ ａ Ｓｙｓｔｅｍｓ－－Ｂａｓｅｄ ＧＭＰ是企业战略的一个重要组成部分。质量 Ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎ－－Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ＦＤＡ ｓ Ｒｉｓｋ～Ｂａｓｅｄ Ｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎｓ 管理系统的有效性、适宜性、持续性的创立和保 Ａｐｐｒｏａｃｈ ＥＪ］．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＧＸＰ Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ，２００５，９（４）： 持，在微观上需要全体员工，特别是具体操作人员 】４ （上接第２０９页） 练，并注重临床合理用药相关能力的培养。因此， 他们从课程设置到授课教师配备到临床实习都有一 建议在临床型的基础上设置临床药学专业学位，可 定的基础，并积累了相当多的经验。特别是很多重 设置为６年一贯制或者本科后的３年制临床药学专 点院校自主设置了临床药学二级学科，对临床药学 业学位教育。重点培养学生下临床解决临床实际问 的研究生教育起了很大的推动作用。目前，北京大 题的能力。淡化发文章写论文的要求，而主要通过 学药学院的６年制药学专业中的临床药学方向的学 培养过程的考核来控制培养的质量，如：学业中期 生已经进入了临床实习阶段。２００７年６月，他们 对临床技能及专业知识的考察；在毕业时要求学生 将成为我国第一批受过正规临床训练的临床药学专 完成与临床实习相关的病例分析综述或临床用药论 业的硕士毕业生。此外，我国在《医疗机构药事管 文即可。 理暂行规定》中指出，医院药师必须开展以合理用 ‘ 药为核心的临床药学工作，明确了医院药学今后的 参考文献： 发展方向。为了推动这项工作的深入开展，卫生部 Ｅ１］ 吴启迪．转变观念、提高认识，积极促进专业学位教育的健 于２００５年１１月发布了“关于开展临床药师培训试 康、快速发展［Ｊ］．学位与研究生教育，２００５，（９）：１ 点工作的通知”，公布了全国１９家医院为试点培训 ［２］ 陈永法．美国的药学博士教育［Ｊ］．药学教育，２００５，２１ 基地。为临床药学专业学位的设立创造了良好的社 （４）：６１ 会环境。 ［３］ 张永泽，岳志伟．在我国开展药学专业学位研究生教育的初 现有的临床药学研究生教育可以分为科研型和 探［Ｊ］．学位与研究生教育，２００４，（４）；Ｚ３ ［４３ 苏怀德．我国层次药学教育概况及改革与发展问题［Ｊ］． 临床型两种，科研型主要从事和临床用药有关的药 药学教育，１９９４，１０（１）：１５ 物遗传学或药代动力学等较基础的科学研究工作， ［５］ 蒋学华，贾玉蓉．２１世纪医院药学工作与临床药师的培养 而临床型则要求学生下临床转科接受临床能力的训 ［Ｊ］．华西药学杂志，２００１，１６（１）：７９
