(12)发明专利申请
(10)申请公布号 CN 108753202 A(43)申请公布日 2018.11.06
(21)申请号 201810553625.9(22)申请日 2018.05.31
(71)申请人 东华大学
地址 201620 上海市松江区松江新城人民
北路2999号(72)发明人 莫秀梅 李丹丹 赵亚鑫 罗晓松
赵毅 蒋迪 (74)专利代理机构 上海泰能知识产权代理事务
所 31233
代理人 黄志达(51)Int.Cl.
C09J 103/10(2006.01)C09J 105/08(2006.01)C08B 31/18(2006.01)C08B 37/08(2006.01)
权利要求书1页 说明书4页 附图1页
C08J 3/075(2006.01)C08J 3/24(2006.01)
(54)发明名称
一种双组份水凝胶粘合剂及其制备和应用(57)摘要
本发明涉及一种双组份水凝胶粘合剂及其制备和应用，原料组分包括氧化羟乙基淀粉和胺化羧甲基壳聚糖。制备包括：将相同体积比不同浓度比的氧化羟乙基淀粉的水溶液、胺化羧甲基壳聚糖的水溶液，在室温下混合，通过席夫碱反应，交联形成水凝胶，即得双组份水凝胶粘合剂。本发明方法简单，原料来源广泛、生物相容性好，具有较快的粘结速度和良好的粘结强度，可用于各种创伤创面的止血和愈合修复，有望替代传统的医用粘合剂，应用于组织工程和临床医学等领域。
CN 108753202 ACN 108753202 A
权 利 要 求 书
1/1页
1.一种双组份水凝胶粘合剂，其特征在于：所述水凝胶粘合剂原料组分包括氧化羟乙基淀粉和胺化羧甲基壳聚糖，其中氧化羟乙基淀粉和胺化羧甲基壳聚糖的质量比为4-2:1。
2.一种如权利要求1所述的双组份水凝胶粘合剂的制备方法，包括：(1)将羟乙基淀粉溶于水中，搅拌均匀，在室温避光条件下，加入氧化剂的水溶液，反应4-6h，透析，冷冻干燥，得到氧化羟乙基淀粉；
(2)将羧甲基壳聚糖溶于溶剂中，加热搅拌溶解后，加入乙二胺溶液，调节pH为4.0～6.0，然后加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺进行反应，反应温度为35～40℃，反应时间为4～6h，透析，冷冻干燥，得到胺化羧甲基壳聚糖；
(3)将上述氧化羟乙基淀粉的水溶液、胺化羧甲基壳聚糖的水溶液，在室温下混合，形成水凝胶，即得双组份水凝胶粘合剂。
3.根据权利要求2所述的一种双组份水凝胶粘合剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中氧化剂为高碘酸钠；羟乙基淀粉葡萄糖单元：氧化剂的摩尔比为1:1～2。
4.根据权利要求2所述的一种双组份水凝胶粘合剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中羧甲基壳聚糖的羧化度≥80％。
5.根据权利要求2所述的一种双组份水凝胶粘合剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中溶剂为pH＝5的磷酸盐溶液。
6.根据权利要求2所述的一种双组份水凝胶粘合剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中羧甲基壳聚糖、乙二胺和1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺的摩尔比为1：36～44：1.5～3.5。
7.根据权利要求2所述的一种双组份水凝胶粘合剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)、(2)中透析为的工艺参数为：将产物装入截留分子量为3000～8000的透析袋中，透析3～5天，期间每隔6～8h换水一次。
8.根据权利要求2所述的一种双组份水凝胶粘合剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)、(2)中冷冻干燥的工艺参数为：先在-70～-90℃冷冻5～7h，然后放入真空冷冻干燥机中进行冻干20～30h。
9.根据权利要求2所述的一种双组份水凝胶粘合剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中氧化羟乙基淀粉配的水溶液浓度为5～15％w/v；胺化羧甲基壳聚糖的水溶液浓度为配为3～7％w/v。
10.一种如权利要求1所述的双组份水凝胶粘合剂的应用，其特征在于：所述双组份水凝胶粘合剂在在创面的粘合、修复和愈合中的应用。
2
CN 108753202 A
说 明 书
一种双组份水凝胶粘合剂及其制备和应用
1/4页
技术领域
[0001]本发明属于粘合剂及其制备和应用领域，特别涉及一种双组份水凝胶粘合剂及其制备和应用。
背景技术
[0002]医用胶粘剂的快速粘接性能使传统的外科缝合技术演变为组织粘合缝合技术，从而大大减少了患者的痛苦，并且由于其疗效显著、使用方便等优点越来越受到临床医生的重视。随着高分子材料，特别是医用高分子材料的技术革新，医用胶粘剂的临床应用也显著增加。20世纪80年代初，越来越多的生物相容性医用胶粘剂不断报道。[0003]作为一种直接与组织、器官和细胞等接触的医用材料，理想的医用粘合剂需要满足以下几点要求：①黏结速度快、黏结强度高，符合临床医学要求；②具有良好的生物相容性和生物可降解性，不能长期残留在体内；③黏结部分具有一定的柔韧性；④安全，无毒，不致癌、致畸和致突变，尽可能低的引起过敏等反应，且降解产物无毒无害；⑤使用便捷，易于保存，价格相对较低。但是目前产业化或被报道的医用粘合剂均或多或少存在很多问题，理想化的医用粘合剂还未出现。
[0004]目前的医用粘合剂可按照来源分为合成粘合剂和天然粘合剂。其中，合成医用粘合剂包括最早应用于临床的氰基丙烯酸酯及其衍生物等，虽然具有很好的黏结强度，但生物相容性均较差。天然医用粘合剂不仅具有卓越的生物相容性，而且安全无毒，受到广泛关注。例如，纤维蛋白胶是目前商业可购买的医用粘合剂，通过纤维蛋白原在凝血酶的作用下转化为不可溶的纤维蛋白，从而达到粘合组织的作用，但是其黏结强度还有待提升。贻贝黏附蛋白是一种天然的黏性蛋白，其中的酪氨酸衍生氨基酸L-3，4-二羟基苯丙氨酸不仅仅含量高，而且具有很强的黏附能力，但其原料获取较为繁杂。
[0005]羟乙基淀粉是通过在碱性介质中使淀粉与环氧乙烷相互作用而制备的半合成多糖。它是一种由α-(1,4)-糖苷连接的脱水葡萄糖单元组成的柔性和功能性聚合物。羟乙基淀粉的结构与糖原类似，因此具有很好的非免疫原性。羟乙基淀粉水溶性好，稳定性高，并且具有可控的生物降解性，因此已经广泛用于血浆体积增量剂及药物输运系统。发明内容
[0006]本发明所要解决的技术问题是提供一种双组份水凝胶粘合剂及其制备和应用，本发明选用羟乙基淀粉和羧甲基壳聚糖作为原材料，通过对其进行氧化和胺化处理得到氧化羟乙基淀粉和胺化羧甲基壳聚糖，通过席夫碱反应在室温下制备双组分水凝胶粘合剂；本发明方法简单，原料来源广泛、生物相容性好，可用于各种创伤创面的止血和愈合修复，有望替代传统的医用粘合剂。
[0007]本发明的一种双组份水凝胶粘合剂，其特征在于：所述水凝胶粘合剂原料组分包括氧化羟乙基淀粉和胺化羧甲基壳聚糖，其中氧化羟乙基淀粉和胺化羧甲基壳聚糖的质量比为4-2:1。
3
CN 108753202 A[0008]
说 明 书
2/4页
本发明的一种双组份水凝胶粘合剂的制备方法，包括：
[0009](1)将羟乙基淀粉溶于水中，搅拌均匀，在室温避光条件下，加入氧化剂的水溶液，进行氧化反应4-6h，透析除去多余的高碘酸钠，冷冻干燥，得到氧化羟乙基淀粉；[0010](2)将羧甲基壳聚糖溶于溶剂中，37℃下加热搅拌溶解后，加入乙二胺(作为还原剂)溶液，调节pH为4.0～6.0，然后加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺进行反应，胺化反应温度为35～40℃，反应时间为4～6h，透析除去多余的乙二胺，冷冻干燥，得到胺化羧甲基壳聚糖；[0011](3)将等体积的氧化羟乙基淀粉的水溶液、胺化羧甲基壳聚糖的水溶液，在室温下混合，通过席夫碱反应，交联形成水凝胶，即得双组份水凝胶粘合剂。[0012]所述步骤(1)中氧化剂为高碘酸钠；羟乙基淀粉葡萄糖单元：氧化剂的摩尔比为1:1～2。
[0013]所述步骤(2)中羧甲基壳聚糖的羧化度≥80％。[0014]所述步骤(2)中溶剂为pH＝5的磷酸盐溶液。[0015]所述步骤(2)中羧甲基壳聚糖、乙二胺和1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺的摩尔比为1：36～44：1.5～3.5。[0016]所述步骤(1)、(2)中透析为的工艺参数为：将产物装入截留分子量为3000～8000的透析袋中，透析3～5天，期间每隔6～8h换水一次。[0017]所述步骤(1)、(2)中冷冻干燥的工艺参数为：先在-70～-90℃冷冻5～7h，然后放入真空冷冻干燥机中进行冻干20～30h。
[0018]所述步骤(3)中氧化羟乙基淀粉配的水溶液浓度为5～15％w/v；胺化羧甲基壳聚糖的水溶液浓度为配为3～7％w/v。
[0019]本发明的一种双组份水凝胶粘合剂的应用，所述双组份水凝胶粘合剂在在创面的粘合、修复和愈合中的应用。
[0020]本发明以高碘酸钠为氧化剂，羟乙基淀粉为原料，在避光条件下对羟乙基淀粉进行氧化，得到醛基化羟乙基淀粉，通过透析除去多余的高碘酸钠，经冷冻干燥得到氧化羟乙基淀粉；以乙二胺为还原剂，羧甲基壳聚糖为原料，在37℃下反应得到胺化羧甲基壳聚糖，通过透析除去多余的乙二胺，经冷冻干燥得到氨基化羧甲基壳聚糖；将相同体积比不同浓度比的氧化羟乙基淀粉(5～15％w/v)和胺化羧甲基壳聚糖(3～7％w/v)混合，通过席夫碱反应，交联得到氧化羟乙基淀粉和胺化羧甲基壳聚糖双组分水凝胶粘合剂。
[0021]本发明中羧甲基壳聚糖作为壳聚糖衍生物具有良好的生物相容性和溶解性，但是羧甲基壳聚糖的力学性能较差，通过互穿网络结构的结构设计可以大大提高其力学性能。因此，羟乙基淀粉和羧甲基壳聚糖是制备水凝胶粘合剂的良好原料，通过互穿网络的结构设计可以进一步优化其性能。[0022]有益效果[0023](1)本发明使用的原料为羟乙基淀粉和羧甲基壳聚糖均被广泛应用在医药领域，分别为淀粉和壳聚糖的衍生物，具有很好的生物相容性、可降解性和环保性；[0024](2)本发明制备的氧化羟乙基淀粉和胺化羧甲基壳聚糖水凝胶粘合剂原理为醛基和氨基发生的席夫碱反应，反应条件是室温，条件温和、操作简单，易于生产和使用；[0025](3)本发明制备的氧化羟乙基淀粉和胺化羧甲基壳聚糖水凝胶粘合剂成本低廉，
4
CN 108753202 A
说 明 书
3/4页
原料来源广泛、生物相容性好，具有较快的粘结速度和良好的粘结强度，可应用于创面的粘合、修复和愈合，有望用于临床医学和组织工程领域。附图说明
[0026]图1是氧化羟乙基淀粉的制备原理图；[0027]图2是氨化羧甲基壳聚糖的制备原理图；
[0028]图3是冷冻干燥后的水凝胶扫描电子显微镜图；其中a为氧化羟乙基淀粉与胺化羧甲基壳聚糖质量比2：1制备的水凝胶，b为a的放大图。具体实施方式
[0029]下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
[0030]实施例1[0031](1)称取羟乙基淀粉10g，溶于100mL去离子水中，搅拌均匀。配制高碘酸钠水溶液，按照葡萄糖单元：高碘酸钠摩尔比为1∶1.5，缓慢滴入羟乙基淀粉溶液中，在25℃下避光反应5h。反应后得到的氧化羟乙基淀粉产物利用阻隔分子量为3 500的透析袋进行4天的透析，期间每隔8h换一次水。透析结束后，溶液放置于-70℃冷冻6h，然后在超低温冷冻箱中冷冻24h，可得氧化羟乙基淀粉。[0032](2)称取5g羧甲基壳聚糖，溶解于200mL磷酸盐溶液中(pH＝5.0，100mL)，37℃下加热搅拌完全溶解后，加入30.44mL的乙二胺溶液，调节pH为5.0-6.0。然后加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐4.60g，在37℃的恒温箱中反应6h。反应后得到的胺化羧甲基壳聚糖产物利用阻隔分子量为3500的透析袋进行4天的透析期间每隔8h换一次水。透析结束后，溶液放置于-70℃冷冻6h，然后在超低温冷冻箱中冷冻24h，可得胺化羧甲基壳聚糖。[0033](3)称取一定量氧化羟乙基淀粉，按0.1g/ml配成10％溶液(w/v)；称取一定量的胺化羧甲基壳聚糖，按0.05g/ml配成5％溶液(w/v)；将1mL氧化羟乙基淀粉溶液与1mL胺化羧甲基壳聚糖溶液在室温下混合，得到氧化羟乙基淀粉和胺化羧甲基壳聚糖双组份水凝胶粘合剂。[0034](4)在氧化羟乙基淀粉和胺化羧甲基壳聚糖成胶过程中，通过小转子在1r/s速度下停止的时间来记录成胶时间；按照行业标准YY/T 0729.1-2009进行搭接-剪切拉伸承载强度测试。其成胶时间平均值为4.75s，搭接-剪切拉伸承载强度平均值为0.054MPa，由此说明制备的氧化羟乙基淀粉和胺化羧甲基壳聚糖双组份水凝胶粘合剂具有较快的粘结速度和良好的粘结强度。[0035]实施例2[0036](1)称取羟乙基淀粉10g，溶于100mL去离子水中，搅拌均匀。配制高碘酸钠水溶液，按照葡萄糖单元：高碘酸钠摩尔比为1∶2，缓慢滴入羟乙基淀粉溶液中，在25℃下避光反应5h。反应后得到的氧化羟乙基淀粉产物利用阻隔分子量为3 500的透析袋进行4天的透析，
5
CN 108753202 A
说 明 书
4/4页
期间每隔6h换一次水。透析结束后，溶液放置于-70℃冷冻5h，然后在超低温冷冻箱中冷冻24h，可得氧化羟乙基淀粉。[0037](2)称取5g羧甲基壳聚糖，溶解于200mL磷酸盐溶液中(pH＝5.0，100mL)，37℃下加热搅拌完全溶解后，加入30.44mL的乙二胺溶液，调节pH为5.0-6.0。然后加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐4.60g，在37℃的恒温箱中反应6h。反应生成的胺化羧甲基壳聚糖产物利用阻隔分子量为8000的透析袋进行4天的透析，期间每隔,6h换一次水。透析结束后，溶液放置于-70℃冷冻5h，然后在超低温冷冻箱中冷冻24h，可得胺化羧甲基壳聚糖。[0038](3)称取一定量氧化羟乙基淀粉，按0.15g/mL配成15％溶液(w/v)；称取一定量的胺化羧甲基壳聚糖，按0.05g/mL配成5％溶液(w/v)；将1mL氧化羟乙基淀粉溶液与1mL胺化羧甲基壳聚糖溶液在室温下混合，得到氧化羟乙基淀粉和胺化羧甲基壳聚糖双组份水凝胶粘合剂。[0039](4)水凝胶粘合剂的成胶时间平均值为4.20s，搭接-剪切拉伸承载强度平均值为0.059MPa，与实施例1相比具有更快的粘结速度和粘结强度。[0040]实施例3[0041](1)称取羟乙基淀粉10g，溶于100mL去离子水中，搅拌均匀。配制高碘酸钠水溶液，按照葡萄糖单元：高碘酸钠摩尔比为1∶2，缓慢滴入羟乙基淀粉溶液中，在25℃下避光反应5h。反应后得到的羟乙基淀粉产物利用阻隔分子量为3 500的透析袋进行4天的透析，期间每隔6h换一次水。透析结束后，溶液放置于-70℃冷冻5h，然后在超低温冷冻箱中冷冻24h，可得氧化羟乙基淀粉。[0042](2)称取5g羧甲基壳聚糖，溶解于200mL磷酸盐溶液中(pH＝5.0，100mL)，37℃下加热搅拌完全溶解后，加入30.44mL的乙二胺溶液，调节pH为5.0-6.0。然后加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐4.60g，在37℃的恒温箱中反应6h。反应后得到的胺化羧甲基壳聚糖产物利用阻隔分子量为8000的透析袋进行4天的透析，期间每隔,6h换一次水。透析结束后，溶液放置于-70℃冷冻5h，然后在超低温冷冻箱中冷冻24h，可得胺化羧甲基壳聚糖。[0043](3)称取一定量氧化羟乙基淀粉，按0.1g/mL配成10％溶液(w/v)；称取一定量的胺化羧甲基壳聚糖，按0.03g/mL配成3％溶液(w/v)；将1mL氧化羟乙基淀粉溶液与1mL胺化羧甲基壳聚糖溶液在室温下混合，得到氧化羟乙基淀粉和胺化羧甲基壳聚糖双组份水凝胶粘合剂。[0044](4)水凝胶粘合剂的成胶时间平均值为4.06s，搭接-剪切拉伸承载强度平均值为0.062MPa，与实施例1和2相比具有更快的粘结速度和粘结强度。
6
CN 108753202 A
说 明 书 附 图
1/1页
图1
图2
图3
7
因篇幅问题不能全部显示，请点此查看更多更全内容