中药药动学研究进展

体内药浓法精

确、严谨,但仅适用于有效成分及检测方法已经确定的药物。生物效应法能较好地反映临床用药的实际情况,但往往难以找到灵敏、易测、可定量的药效指标来反映药物体内过程;基于上述原因,两者结合起来组成PK-PD模型,同步进行药动学研究,有利于了解复方中各味药的主要有效成分及成分的化学群与药理效应的关系,并阐明作用原理。李锐等为探讨四逆汤药代动力学与药效动力学的相关性,应用同一来源的含药血清,分别以乌头类生物碱和一氧化氮(NO)为指标,同步进行血药浓度和药理效应测定。结果两者在犬体内均呈一级速度消除,具有一室开放模型的特征,药动学参数K血与K效,t1/2血与t1/2效接近,均具有药效产生快、

作用时间维持较长的特点,反映了四逆汤“走而不守,守而不走”的特性,回归分析表明在0～6h之间,乌头类生物碱血药浓度与NO净增率存在良好的相关性。2

中药药物代谢动力学研究中存在的问题

以1

个或多个化学成分作为指标,推测整个复方的药物代谢动力学参数。其虽然为临床用药提出了一定的指导意义,但对于一些有效成分不明确的中药和复方则不适用了。再者,目前许多中药中的单一化学成分并不能涵盖整体的药效作用。因此,必须加强中药药动-药效同步分析:对生物活性物质的药

动学-药效学(PK-PD)相关性进行统计分析,获得药物的一般测量值(如血浆浓度)与药理效能之间的明确关系。如王晓红等采用PK-PD模型对苦参碱及氧化苦参碱进行药动学研究,发现其药效不与血药浓度直接相关,但药效与效应室浓度之间符合S型Emax模型。中药药动-药效同步分析对新药筛选、药品开发以及剂型优化等工作极为重要,是今后中药药物代谢动力学发展的必然方向,也是临床对中药及复方提出的更高要求。

中药是一个复杂

的巨系统,无论是复方还是单方,其药效都是其中多种化学成分相互作用所产生的综合效果。

这些化学成分相互协同或相互拮抗(即中医所谓的相生、相克十八反十九畏等),从而产生中药的药理作用,形成了中医药的特色。中药制剂,特别是中药复方制剂成分复杂,绝大多数有效成分不明确或干扰因素太多,缺乏体内微量定量分析方法。然而,中药不等于一般的植物药,它必须具备中药应有的真正的内涵“,辨证论治,君臣佐使”等原则是中医用药的精髓，离开了中医药整体观,单纯追求西药化,将使中药药物代谢动力学研究的路子越走越窄。目前大多数中药药物代谢动力学多以化学成分作为指标,而中医作为祖国文化的瑰宝,已远远突破了“头痛医头,脚痛医脚”的格局。就目前药物代谢动力学的研究理论而言,存在者众多无法解释的中医药奥妙。将中药药物代谢动学研究与中医理论研究相结合,中医的重要特征在于“有是证而用是方”的辨证论治今后的研究应集中在“证”动物模型基础上的多指标化学成分药动学研究方面,用多个指标从不同侧面

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反映中医药理论指导下的中药多成分的药物代谢动学特征。

体内药物浓度的测定是药动

学研究的经典方法,主要适用于有效成分明确或具有指标成分的中药及方剂。该法与化学药物动力学的研究方法相同,即测定给药后一定时间时,血、尿或其他体液、组织中的药物浓度,根据药物浓度-时间的曲线计算药动学参数。但不论是单味中药还是中药复方,均为含有大量化学物质的巨大复方,而且每一成分含量极微。这些客观存在的问题构成了中药药物代谢动力学研究的难点。3中药药动学研究的发展方向

肠道菌丛代谢包括口服给药的

肠道菌丛代谢和非口服给药后经胆道排泄的部分药物在肠道中的代谢。来源于植物的中药无论是复方提取物还是单体化合物，多数含有多种糖苷类结构。肠道微生物在厌氧环境下是以糖作为能量来源，

所以微生物对这些糖苷上的糖配基存在水解作用，使药物发生结构改变，这种结构改变对药物浓度+时间曲线的影响和药物进入血液后在肝脏等器官的代谢是有差别的。给药后通过胆汁排泄的药物会在肠道发生类似的结构改变，从而也存在再吸收。肠道菌丛对于中药代谢相关研究的重要性，是中药相对特殊的化学结构所决定的。

影响药物生物利用度的因素有很多，

随着分子生物学的发展，转运蛋白的分子结构和功能逐渐受到重视。

在小肠中起吸收作用的转运蛋白主要有寡肽转运蛋白1和阴离子转运多肽B，外排型转运蛋白有P-糖蛋白和多药耐药相关蛋白。目前吸收机制中对P-糖蛋白的外排作用研究较多。P-糖蛋白底物具有ATP依赖的药物外排泵的功能，能将细胞内的药物“泵”出细胞外，使细胞内药物浓度降低。Caco细胞模型可以用来研究药物的小肠通透性、吸收和转运机制。肠管外翻模型，是一种急性离体实验，也可用来研究P-糖蛋对药物吸收的影响。有文献曾报道使用P-糖蛋缺陷动物进行药物体内过程的研究，

为中药吸收机制的研究提供了新的思路。在新药研究过程中，

传统方法和利用转基因等分子生物学方法在吸收机制研究中都起着重要作用。

部分中药给药后血药浓

度较低的原因之一可能是因为胆道的迅速排泄，如积雪草酸静脉给药后,0~2h内在胆汁中的排泄达90%。目前中药药动学对于药物的组织分布和排泄方面的研究较少。肝脏的窦状小管和胆管膜上存在多种转运蛋白，这些转运蛋白在药物肝脏排泄中起着十分重要的作用，研究这些转运蛋白是如何作用于中药并影响其排泄的，

在药动学方面是一个新的发展方向。近几年来,中药药动学的研究报道不断增加,其研究水平也不断提高,但较之西药,中药及其复方制剂多以经验用药,缺乏对机体体内吸收、代谢等的定量观察,加之中药成分复杂,其药动学探讨仍显滞后,今后有必要加强研究。这不仅是结合国情发挥中医药资源优势,进行创新药物研究的一条重要途径,而且对阐明中医药理论,将中药推向国际社会也具有重要意义。

（参考文献从略）

2013年第07期

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