慢性阻塞性肺疾病发生发展与炎症介质关系的研究进展

交通医学2020年第34卷第2期MedJofCommunications,2020,Vol.34,No.2咱文章编号暂1006-2440渊2020冤02-0150-05

王双乐.慢性阻塞性肺疾病发生发展与炎症介质关系的研究进展倪海滨，［J］（2）：咱引文格式暂赵志刚，.交通医学，2020，34150-154.

慢性阻塞性肺疾病发生发展与炎症介质关系的研究进展*

赵志刚1袁倪海滨1**袁王双乐2

渊1南京中医药大学袁江苏210023曰2南京中医药大学附属第三临床医学院袁

江苏省中医药研究院袁江苏省中西医结合医院冤

（COPD）的重要病理特征，肺部炎症细胞增加导致炎症因子的大量释放[摘要]慢性炎症是慢性阻塞性肺疾病

（AECOPD）继而放大炎症反应，这一病理过程在慢性炎症中扮演了重要作用。慢性阻塞性肺疾病急性加重是指患者并需改变COPD常规用药的临床疾病。AECOPD的发生常常伴随着炎症因在短期内出现超越日常状况的持续恶化，

回顾炎症细胞因子在COPD及AECOPD气道炎症中发挥的作用，为探讨子的异常增高，并且与严重程度相关。因此，病情进展和指导AECOPD的治疗提供新的依据。COPD的发病机制、

[中图分类号]R563.1+4

[文献标志码]B

细胞因子；趋化因子；炎性小体急性加重；脂质介质；[关键词]慢性阻塞性肺疾病；

[DOI]10.19767/j.cnki.32-1412.2020.02.016

不完全可逆的气是以持续性、monarydisease，COPD）

（chronicobstructivepul原慢性阻塞性肺疾病

轻中度COPD患者呼等[2]研究显示，与对照组相比，（prostaglandin，出气体冷凝液中前列腺素和白三PG）烯等脂质介质水平显著升高，其中前列腺素E2白（PGE2）和前列腺素F2a（PGF2a）浓度显著增加，但LT总体无明显增三烯B4（LTB4）浓度有所增加，LTB4并未明显改善。Biernack[3]研究显示，AECOPD患者呼气冷凝液中LTB4浓度有所升高，经抗菌药物治疗后明显改善，随着患者病情的稳定，LTB4在随后的2个月中持续下降。Fanny等[4]对AECOPD患者呼出气冷凝物的研究结果不同，AECOPD发生但第5天、第14天、第后患者LTB4浓度稍有升高，

30天和第60天的LTB4水平相比差异均无统计学与稳定的COPD患者相比，意义。此外，AECOPD在不同时间点的LTB4水平无差异，可能与这些患者均得到及时的抗菌治疗相关。一项对6个月内发生AECOPD患者的痰液及呼出气体冷凝液中炎症因子痰液中LTB4的的调查显示，与其他炎症因子相比，升高与病情急性加重相关性最好。LTB4通过高亲和力的白三烯B4受体1（BLT1）发挥作用。近期研究显选择性BLT1示，在吸烟暴露的COPD小鼠模型中，拮抗剂U75302治疗后肺泡巨噬细胞中的自噬体和加，同时接受糖皮质治疗的COPD患者PGE2及

流受限为主要临床特征的疾病，目前在全球死亡原因位居第4位。随着环境污染、人口老龄化等风险因素的日趋加重，预计在未来很长时间内COPD给全球社会经济带来的负担将会持续增加[1]。炎症因子在COPD的多种病理过程中起着重要作用，包括炎症介质种类慢性炎症过程、肺气肿和免疫学改变。趋化因子和生长繁多，包括脂质、自由基、细胞因子、因子众多，且相互协同因子。参与炎症的炎症细胞、

本文回顾炎症细胞因子作用，其机制尚未完全阐明。中的研究进obstructivepulmonarydisease，AECOPD）COPD治疗提供新的依据。1

展，为探讨COPD发病机制、病情进展和指导AE原

脂质介质渊Lipidmediators冤

（leukotriene，白三烯是花生四烯酸经5-脂LT）（5-LOX）可以氧合酶代谢而产生的一组炎性介质，体外实验表明，它可以有效激活并趋化中性粒细胞。

促进黏膜水肿通过刺激黏液分泌、增加血管通透性、形成及收缩支气管平滑肌介导炎症反应。Montuschi

（81673932）。*[基金项目]国家自然科学基金面上项目

在COPD及急性加重（acuteexacerbationofchronic

nhb_2002@126.com**[通信作者]倪海滨，E-mail：

交通医学2020年第34卷第2期MedJofCommunications,2020,Vol.34,No.2窑151窑

溶酶体减少，

表明BLT1拮抗剂可通过调节自噬-溶酶体途径改善炎症反应，对吸烟暴露模型和细胞产生有益的影响[5]。另外一项研究显示，BLT1受体拮抗剂可使COPD患者痰液中性粒细胞趋化活性降低约25%，表明BLT1受体拮抗剂可能作为AECOPD炎症治疗的新途径。

四烯PG酸环是氧一合种重酶代要谢的产细物胞，

生通长过和靶调细节胞因子，

表面的是花G生蛋白偶联受体（GPCR）以旁分泌和自分泌两种方式起作用。长期以来，广为人知的是PG能引起支气管扩张，并能防止各种刺激引起的支气管收缩，但它通过抑制淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞活化减轻炎症反应，以及减轻上皮损伤和间质细胞活化的能力，则鲜为人知。这些能力使PG成为很有竞争力的哮喘候选治疗药物。但在COPD中，PG的过度产生和表达可能会引起易感性增加和COPD急性加重，以及肺气肿的肺泡修复不足从而加重病情。现有研究显示，

在COPD患者呼出气体冷凝液中的PGE2和PGF2a浓度显著增加，在急性加重期尤其显著，但随着抗菌药物的使用及病情控制，患者PG浓度下降[3]，因此，抑制内源性PG合成或信号传导的药物对这类患者可能具有治疗潜力。而对于临床症状与哮喘重叠且PG减少的COPD患者，EP2/4受体激动剂类药物可能有效[6]。2

细胞因子渊Cytokines冤

多种细胞因子在COPD慢性炎症中发挥协同作用[7]，其中淋巴母细胞（）产生细胞因子（IL-4、IL-

5中，、IL-9T2介、IL-13导的）免介疫导生变物态反应T2制剂已性获炎得症成。功在，严重但的目哮前喘仍

没有任何生物制剂被许可用于治疗COPD。随着对嗜酸性粒细胞的认识日益加深，

也许T2介导的免疫治疗可能在COPD患者的亚组中起作用。已有研究证实，

抑制IL-5的T2生物制剂可降低AECOPD的发作频率[8]，药物的潜在益处与基线血嗜酸性粒细胞计数有关，但与哮喘相比，这些益处显得微不足道。因此，拮抗IL-5或其他因子的T2介导的免疫生物制剂在COPD亚组患者中是否行之有效尚待充分研究[9]。

肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）是一种由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白。COPD稳定

期患者血和痰中TNF-琢浓度较正常人群升高，且在急性加重期间进一步上升[10]。吸入TNF-琢可引起正常人痰中性粒细胞减少和气道高反应性[11]。在体外TNF酸性琢粒细还能胞诱、导单核CCL细胞13、T的淋巴细表达，CCL胞和13嗜是碱一性种对细胞嗜具有强趋化活性的趋化因子。TNF-琢还可激活气道上皮细胞、平滑肌细胞和炎症细胞，释放炎症介质。TNF-症细胞琢、刺上激皮支细气胞和管上内皮皮细细胞胞分中泌粘附MUC5AC分子的，表促达进，

炎导致炎症细胞进一步向下气道迁移，激活纤维原机制，导致气道异常重塑[12-13]。先前的研究发现，与吸烟和不吸烟的对照组相比，COPD患者诱导的痰液样本中性粒细胞以及TNF-琢和IL-8的浓度显着增加。在AECOPD期间，诱导的痰液样本中TNF-琢和IL-8的浓度可能会进一步增加。Fanny等[4]研究结果进一步显示，

在AECOPD患者开始全身性类固醇和抗生素治疗后，住院后第5天呼出气体冷凝液中的TNF-60天琢，水然平而最在低第，

14明显天低于、第第14天，第30天和第TNF-琢水平无显著差异；住院30后第天和14第天60TNF-天之琢间水

，平显着高于正常对照组，但与稳定的COPD患者无明显差异；

稳定的COPD与正常对照组之间TNF-琢水平无明显差异（P=0.41）。但现有研究显示，TNF的治疗对各种临床参数，包括加重期、呼吸困难和FEV1加没感染、有任何肺结有核益复的发影、响乙，

型而肝全炎身复性发阻及断充TNF-血性心琢可力增衰竭等风险[14]。3

趋化因子渊Chemokines冤

趋化因子是一类小分子细胞因子家族蛋白，分为四个主要亚家族：CXC、CC、CX3C和XC。在COPD患者中，趋化因子主要通过吸引炎症细胞进入肺部而加重炎症反应，

这种功能通过G蛋白偶联受体发挥作用，这一过程可以被小分子拮抗剂拮抗。白细胞介素-8（白介素-8，Interleukin-8，IL-8，

CXCLCXCL88）

结是合巨噬白介细素胞-8、上受皮细胞等分泌的趋化因子。介素-8受体茁（IL8RB，CXCR2体琢（）IL8RA对中性，CXCR1粒细胞）

产和生白趋化作用来介导炎症反应。COPD患者痰液中IL-8浓度与疾病严重程度呈正相关[15-16]，Zhang等[17]研究显示，COPD患者血清中IL-8浓度与病情及急性发窑152窑

交通医学2020年第34卷第2期MedJofCommunications,2020,Vol.34,No.2作具有良好的相关性,可在COPD急性加重期进程起有效指示作用。

在动物实验中阻断IL-8及相关趋化因子表达可以抑制某些类型的中性粒细胞炎症，在人体中IL-8阻断抗体显著降低稳定期COPD患者痰中性粒细胞的趋化活性。

抗IL-8单克隆抗体可改善COPD患者的呼吸困难症状，

但对肺功能、健康状况或6分钟步行距离无影响[18]。CXCR2拮抗剂

Navarixin但临床症状减少没有稳任何定期改COPD善。另患者一种痰液CXCR中性2粒细拮抗胞剂，研究AZD5069显示拮则抗降低IL-8稳定期患者在抑制患者中血中性性粒细粒细胞[19]，这些胞炎症方面具有独特的价值。

细胞CXCL、支气管9、上CXCL皮细10胞和和支CXCL气管平11滑主要肌细由胞肺产泡生巨噬，

与共同受体CXCR3的亲和力等级从CXCL高，且与中性粒细加。它胞们的在9到CX原CL11逐步增数量COPD有关患者[20]。与痰非中的吸浓烟度升者相比，COPD患者外周血单个核细胞

（PBMC）对CXCL9表、CXCL面受体10数无和CXCL关。在11急的性趋加化重反应期，COPD较强，患者且与细痰胞中

CXCL加重10患者较恢血清复期明CXCL显升10高[21]。由鼻病毒引起的急性较对照组也有升高，因此血清CXCL10可以被认为是COPD病毒相关性急

性加重的生物标志物[22]。

CCLCCR2主要2主要由肺表泡达巨噬于单细核胞细、T胞和细胞和T细内胞皮。细在肺中生，CCL2的增加导致局部单核细胞的聚集。与健康胞产

对照组相比，慢性阻塞性肺疾病患者全血、痰和原位肺组织中的CCL2水平均有所提高。

值得注意的是，cd2关。基在因COPD和CCR急性2基加因的重期多CCL态性2与血清COPD水平的升发生有高与患者全身炎症反应加剧有关，可能是由病毒诱导的COPD患者巨噬细胞活化所致[23]。4

炎性小体渊Chemokines冤

炎性小体是一种多蛋白信号复合体，在受到外源性或内源性的刺激后，能通过生成半胱天冬酶-1caspase-1）调节促炎症细胞因子如IL-1b和IL-18的转化[24]。目前较受关注的是NLRP3炎性小体，这种炎症小体与哮喘及COPD等疾病的肺部炎症密切

相关[25]。但最近研究表明，NLRP3介导的Th2细胞的分化可能与caspase-1无关[26]，在稳定期COPD患者中，除外一些疾病严重的患者，

普通患者的RPNALP73炎原体、氧和性化IL-37小体并应激和的没ATP表有达增加，这而可在能急性与加抑重炎分子NL原期，病都相关[27]。

会激活NLRP3炎症小体。

在最近一项临床研究中发现，AECOPD患者cas原pase-1当COPD，ASC患者临床，IL-18，症IL-1状稳茁定水时平，高于NLRP3正常炎吸性烟小体者，

且明显减少。而且支气管组织中NLRP3炎性小体mRNA水平升高与下呼吸道中6种常见病原体的负荷呈正相关。全身和局部气道NLRP3炎性小体激活与急性加重有关，这可能成为COPD患者急性加重和临床结局新的预测因素[28]。

凋亡相关斑点样蛋白（ASC）作为连接胞浆内受体和半胱天冬酶-1的接头蛋白在炎性小体中发挥作用，

在COPD患者肺组织中ASC含量明显增多[29]。ASC大分子被在炎性称小体为ASC活化斑中点聚集（ASC-speck成二聚体）大。分子，ASC斑这点种使细胞外产生IL-1茁永久化，

从而对caspase-1的活化起重要作用，

调控ASC斑点的形成是炎性小体相关疾病治疗和预防的新途径。5

蛋白酶渊Proteases冤

蛋白酶通过分解蛋白质参与COPD的炎症反应。在COPD患者中，弹性蛋白酶对弹性蛋白纤维的分解对于肺气肿的发展和通过产生趋化因子对中性粒细胞炎症起了重要作用。近期一项研究调查了COPD属蛋白患者酶9（循MMP-9环中丝）氨和酸金蛋白属蛋白酶抑酶制-1剂（3gTIMP-1，基质）金和金属蛋白酶-2（TIMP-2）与COPD严重程度之间的关系。结果显示serpina3g，MMP-9和TIMP-1和TIMP-2气肿患者的水平MMP-9与1秒内浓呼度气量

和MMP-9/TIMP-1（FEV1）呈负相关比。肺值均

高于其他表型。这项研究的结果表明，

循环中ser原pina3gCOPD，MMP-9和TIMP-1和TIMP-2水平可能在酶-抗蛋白气道酶重塑失中衡起的重破要坏作与用气。道COPD损伤的患者中存在关蛋白

联。MMP-9肺气肿的浓优度秀和预MMP-9/TIMP-1测指标[30]。

比值是COPD患者（交通医学2020年第34卷第2期MedJofCommunications,2020,Vol.34,No.2窑153窑

6

三磷酸腺苷渊adenosinetriphosphate袁ATP冤

胞、内ATP皮细由胞活、化血的管巨噬内皮细细胞胞和、中血小板性粒细分胞泌、，是上细皮胞细

内能量代谢的重要参与者，

一旦在细胞外释放，就会导致支气管收缩和咳嗽的加重。

此外，它还调节气道过敏和免疫细胞功能[31-32]。因此，如果气道内存在胞外ATP（extracellularATP，eATP）的积聚，患者就容易发生炎症反应。在正常生理反应时，ATP以较低浓度存在于细胞外基质中。然而，

当细胞死亡或细胞活化时，可发现较高浓度的eATP。近期一项临床研究发现，COPD患者血液中eATP浓度与对照组相比明显升高。健康的不吸烟者和吸烟者之间eATP浓度亦存在差异，COPD患者eATP浓度与呼吸受限的严重程度（GOLD1-4期）以及症状急性加重的病史有关[33]。7

结

语

多种炎症介质与COPD相关联，它们对气道可能产生多方面影响，这些影响共同导致了COPD典型的病理特征。由于每一种介质都有繁杂的作用，个别介质在COPD的病理生理过程中的作用并不很清楚。介质的多样性和复杂性意味着抑制单一介质的合成或作用不太可能在COPD及AECOPD中产生重大的临床效果。然而，在某些患者中，阻断某一种明显升高的重要的介质可能是一种有效的临床尝试。我们应进一步深入探究COPD发病过程中的细胞学机制，以期及早发现并控制疾病的进展。

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收稿日期]2019-12-04