内蒙古医学杂志Ｉｎｎｅｒ Ｍｏｎｇｏｌｉａ Ｍｅｄ Ｊ ２０１１年第４３卷第１１期 １２９１ 高浓度异烟肼利福平治疗低度耐多药 肺结核的临床研究 周洁，崔爱东，周千祥 （包头市第三医院，内蒙古包头０１４０４０） 【摘要］目的：探讨涂阳、培阳复治肺结核对异烟肼（Ｈ）、利福平（Ｒ）低浓度耐药，耐药界（Ｈ：１ ｇ／ｍｌ，Ｒ： ５０ ｇ／ｍ１）的患者，观察采用含静脉及局部灌注高浓度Ｈ、Ｒ联合方案的疗效。方法：将６１例低度耐多药肺 结核（Ｌ ＭＤＲ—ＰＴＢ）患者随机分成两组：实验组（Ａ组）和对照组（Ｂ组），均采用：２ＳＨＲＺＥ／９ＨＲＥ。Ａ组：强 化２个月，静脉输高浓度Ｈ：０．５～０．７、Ｒ：０．５～Ｏ．７５，局部灌注（纤支镜病灶或空洞内介入）Ｈ：０．３～０．４、Ｒ： ０．３～Ｏ．４５，以期提高局部药物浓度，达到杀菌目的，巩固期继续口服高浓度Ｈ、Ｒ；Ｂ组：采用常规治疗剂量。 观察痰菌阴转，病灶、空洞改变及肝功情况，统计学处理，提出治疗低度耐Ｈ、Ｒ耐多药肺结核ＭＤＲ—ｐ１ｒＢ的 治疗方案。结果：Ａ组的痰涂片和培养阴转速度（逐月阴转率）治疗前和疗程结束均明显高于Ｂ组（Ｐ＜ ０．０５），Ａ组大部分患者病灶趋于显著吸收和吸收，而Ｂ组患者大部分病灶改变不明显（Ｐ＜０．０１）；Ａ组空洞 关闭速度及直径缩小率均较Ｂ组高（Ｐ＜０．０１）。Ａ组与Ｂ组肝损害发生率无明显变化（Ｐ＞０．０５）。结论： 采用含静脉及局部灌注高浓度Ｈ、Ｒ的联合方案，提高了局部药物浓度，达到杀菌目的，疗效显著优于常规剂 量化疗，且未见严重的肝损害和其他副反应，收到良好效果。值得临床推广应用。 ［关键词】异烟肼；利福平，低度耐多药肺结核，静脉及局部灌注（介入治疗） 【中图分类号］Ｒ４５９．３，Ｒ５２０．５３【文献标识码】Ａ【论文编号］１００４—０９５１（２０１１）１１—１２９１．０３ Ｈｉｇｈ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｌａｒｇｅ Ｄｏｓｅ Ｉｓｏｎｉａｚｉｄ ａｎｄ Ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｏｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｍｕｌｔｉ——ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ＺＨＯＵ Ｊｉｅ，ＣＵＩ Ａｉ—ｄｏｎｇ，ＺＨＯＵ Ｑｉａｎ—ｘｉａｎｇ （Ｔｈｅ Ｔｈｉｒｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ｉｎｎｅｒ Ｍｏｎｇｏｌｉａ Ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ Ｒｅｇｉｎｏ，Ｂａｏ Ｔｏｕ ０１４０４０ Ｃｈｉｎａ） ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉａｃｌ ｖａｌｕｅ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｈｉｇｈ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｌａｒｇｅ ｄｏｓｅ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｏｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｌｔｉ—ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ｓｉｘｔｙ—ｏｎｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｏｗ ｍｕｌｔｉ— ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃａｓｅｓ ｗｅｒｅ ｒａｎｄｏｍｌｙ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ Ａ ｇｒｏｕｐ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ Ｂ ｇｒｏｕｐ．Ｔｈｅ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ ｇｒｏｕｐ ｗａｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｂｙ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｗｉｔｈ ｄｒｕｇｓ（Ｉｓｏｎｉａｚｉｄ ０．２，Ａｍｉｋａｃｉｎ ０．２，ｐａｒａ—ａｎｉｏｎｏｓ— ａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ １．０＋０．９％ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅｌ０ｍ１）ａｎｄ ｇｅｎｅｒａｌ ａｎｔｉ—ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ ｗａｓ ｏｎｌｙ ｔｒｅａｔｅｄ ｂｙ ｇｅｎｅｒａｌ ａｎｔｉ—ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｂｙ ｔｈｅ ｅｖｅｒｙ ｍｏｎｔｈ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｎｄ ｏｆ ６ ｍｏｎｔｈｓ，ｔｈｅ ｓｐｕｔｕｍ ｔｕｂｅｒｃｌｅ ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｒａｔｅ，ｒａｄｉａｇｒａｐｈｉｃａｌ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｒａｔｅ ｎａｄ ｃａｖｉｔｙ ｃｌｏｓｉｎｇ ｒａｔｅ ｉｎ ｔｈｅ Ａ ｇｒｏｕｐｓ ｗｅｒｅ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ｔｈａｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ（Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１，Ｐ＞０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｂｒｏ— ｃｈｏｆｉｂｅｒｓｃｏｐｅ ａｎｄ ｃａｔｈｅｔｅｒ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｓ ｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｓａｆｅ ｔｈａｎ ｓｉｍｐｌｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＭＤＲ—ＴＢ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｉｓｏｎｉａｚｉｄ；Ｒｉｆａｍｐｉｃｉｈ；Ｂｒａｎｃｈｏｆｉｂｅｒｏｓｃｏｐｅ；Ｃａｔｈｅｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ 我国是全球结核病和耐多药结核病的高负担国 ３１例ＬＭＤＲ—ＰＴＢ采用含静脉及局部灌注高浓度 家之一。在ＭＤＲ—ＰＴＢ中，部分为低度耐多药肺 Ｈ、Ｒ的联合方案，并设对照组３０例，以观察疗效， 结核（Ｉ ＭＤＲ—ＰＴＢ）患者，为提高其疗效，本文共对 现报道如下。 ［通讯作者】崔爱东ｃｕｉｍｄｏｎｇ ０９＠ｓｉｎａ．ｃｏｌｉｌ ｌ２９２ 内蒙古医学杂志Ｉｎｎｅｒ Ｍｏｎｇｏｌｉａ Ｍｅｄ Ｊ ２０１１年第４３卷第ｌ１期 ＝＝＝＝＝ ＝＝＝＝＝一＝＝＝＝ —一一 ＝＝一＝：一一：：＝＝ ：＝＝—： １资料与方法 １．１临床资料 化２个月，采用静脉输高浓度Ｈ ０．７～０．９，每１３ １ 次、Ｒ ０．６～０．９加局部灌注（纤支镜病灶或空洞内 介入），Ｈ ０．３～０．５，第１个月每周１次，第２个月每 ２周１次；Ｂ组给予常规治疗，两组均给保肝治疗 （口服＋静脉）。观察６个月（包括症状、病灶吸收、 痰菌检查及肝功）并行统计学处理，综合评价其效 本组病例选自２０Ｏ８年４月～２０１０年８月门诊 或住院的经药敏试验证实为Ｌ ＭＤＲ—ＰＴＢ ６１例。 病例入选标准：①对两种以上抗结核药物，至少包括 对Ｈ、Ｒ低度耐药，耐药界Ｈ １ ｇ／ｍｌ，Ｒ ５０ ｇ／ｍｌ， 果，并为Ｉ ＭＤＲ—ＰＴＢ选择最佳方案。两组患者在 常规化疗无效。痰结核分枝杆菌阳性两年以上的Ｉ ＭＤＲ—ＰＴＢ病例；②年龄在２０～６８岁的男性或女 性患者；③病灶在一侧上肺或两上肺继发性结核（浸 润型或纤维空洞型）；④无严重心、肝、肾、脾、关节病 变，无糖尿病、精神病、癫痫等疾病且能耐受纤支镜 检查者。将患者随机分为两组，实验组（Ａ组）３１ 例；对照组（Ｂ组）３Ｏ例。两组治疗方案。Ａ组：强 性别、年龄、病程、病灶分布上经统计学处理差异无 显著性（Ｐ＞０．０５）。药敏实验方法：采用绝对浓度 法培养基的制备，抗结核药的浓度、剂量、结果与报 告方式均参照＜结核病诊断细菌学检验规程）进行， 药物浓度依次分为１、１０、５０、１００、２５０（Ｉｔｇ／ｍ１）５个 计量组。对照组为空白液。两组病人的耐药情况见 表１。 表Ｉ Ａ Ｂ两组患者不同药物浓度耐药情况（ｎ，％，ｔｔｇ／ｍ１） 注：耐药界：Ｈ：１～１Ｏ，Ｒ：５０～２５０，Ｅ：５～５０，Ｓ：１Ｏ～１００，Ｋ：１ｏ～１００，ＰＡＳ：１～１Ｏ １．２治疗方法 将６１例Ｌ ＭＤＲ—ＰＴＢ随机分成两组：实验组 （Ａ组）和对照组（Ｂ组）均采用：２ＳＨＲｚＥ／ ９ＨＲＥ［ｚ＇引～末。 １．４疗效判定 按１９８２年全国结核病防治工作会议修订的疗 效考核标准判定，以痰菌转阴为主要指标，比较两组 治疗前和疗程结束时的痰菌、ｘ线表现及肝功能。 统计学处理采用卡方检验。 Ａ组：强化２个月，静脉输高浓度Ｈ ０．７ ０．９，Ｒ ０．６～０．９，加局部灌注（纤支镜病灶或空洞 内介入）ｌ１ Ｊ，强化期第１个月每周１次，第２个月２ 。周１次。纤支镜注药按纤支镜操作程序常规进行， 至病灶处将分泌物清除，如分泌物黏稠，可用生理盐 水冲洗吸引，然后注入Ｈ ０．３～０．５、Ｒ ０．３～０．６，导 管插入深度及灌注药物均有专人监视，确保药液不 向管口倒流，注药后嘱病人卧床４ ｈ。提高局部药物 浓度，达到杀菌目的，巩固期继续口服高浓度Ｈ、Ｒ。 Ｂ组：采用常规治疗剂量。观察痰菌阴转、病灶、空 洞改变及肝功情况，统计学处理，提出治疗含低度耐。 Ｈ、Ｒ耐多药肺结核的治疗方案。 １ ３观察项目 般情况：治疗前、后每日记录体重，咳嗽，发热 一２结果 两组痰菌转阴情况，见表２。Ａ组的痰涂片和 培养阴转速度治疗前和疗程结束时均明显高于Ｂ 组（Ｐ＜０．０５），两组逐月阴转率（Ｐ＜０．０５）。 表２ 两组痰菌阴转情况（ ，％） 等情况，血常规，肝功能，肾功能，化疗药物及纤支镜 注药的不良反应；ｘ线检查：摄胸片，每次胸片均记 录病灶部位范围小病灶测量病灶直径，大病灶估算 占肺总面积的几分之几，空洞个数，直径，多个空洞 可或ＣＴ证实。病灶变化评价方法沿用１９８２年中华 医学会结核病科学会修订的标准；痰化验分枝杆菌 检查：按《结核病诊断细荫学检验规程》。治疗前痰 涂片及培养连续３次，药敏试验１次；以 观察项目 治疗的１次、ｆｉｆ，疗开始后每个月查１次直至６个月 病灶改变情况见，表３。Ａ组在显著吸收和吸 收例数及率上比较均明显高于Ｂ组（Ｐ＜０．０１）；在 病灶稳定例数及率卜比较Ｂ组均高于Ａ组（Ｐ＜ ０．０５）。 内蒙古医学杂志Ｉｎｎｅｒ Ｍｏ￣ｏｌｉａ Ｍｅ（ｉ Ｊ ２０１１年第４３卷第１１期 １２９３ 表３ 病灶改变情况（ ，％） 治疗时间 （月） Ａ组 显著吸收 Ｂ组 Ａ组 吸收 Ｂ组 Ａ组 不变 Ｂ组 ２４（７Ｚ．７） ２ｏ（６０．６） ｌｚ（３６．４） 空洞关闭累计个数及空洞直径变化情况，见表 ４。空洞关闭Ａ组２１个，Ｂ组９个；直径缩小率Ａ 组５５．７％，Ｂ组１３．６％（Ｐ＜０．０１）。 表４空洞关闭累计个数及直径变化 注：赢径缩小率％：１一（治后直径÷治前直径） 引，尽量清除病灶，能刺激病灶使局部充血，血流加 Ａ组与Ｂ组肝损害发生率，见表５。 表５ Ａ组与Ｂ组肝损害发生率（％） 快，便于药物吸收，并可提高局部的血药浓度，达到 杀菌目的。由于结核空洞壁的屏障作用，加之洞壁 周围血管稀少，硬化，甚至闭合，抗结核药物很难渗 透至空洞内。空洞内的药物浓度很低，起不到杀菌作 用。注药可将强效抗结核药物较准确的注入空洞 内，使局部药物浓度升高（达到或超过药物ＭＩＣ值 注：Ａ组与Ｂ组比较Ｐ＞Ｏ．０５ １０倍以上）直接杀灭洞壁内结核分枝杆菌；此外，由 于药液对洞壁的侵蚀作用，可促使干酪病灶软化，坏 死物脱落排出。注药可加速病灶吸收，空洞缩小及 闭合的速度，促进痰菌阴转。结果表明，采用含静脉 ３讨论 （ＭＤＲ—ＴＢ）是指结核病患者感染的结核分枝 杆菌至少对Ｈ和Ｒ耐药。且已经成为全球结核病 控制的严峻挑战ｌ６ Ｊ。据世界卫生组织（２００９全球结 及局部灌注高浓度Ｈ、Ｒ的联合方案，治疗ＬＭＤＲ— ＰＴＢ，提高了局部药物浓度。达到杀菌目的，疗效显 著优于常规剂量化疗，而且未见严重的肝功损害和 其他毒副反应，收到良好效果，值得ｌ临床推广应用。 ［参考文献］ ［１］ 张瑞娥，张崎．鲁宏武，等．经纤维支气管镜局部给药对耐多药 肺结核的治疗研究［Ｊ］．中国防痨杂志，２００２，２４（１）：１６—１８． ［２】陈新谦，金有豫，汤光．新编药物学［Ｍ］．第１５版．北京：人民卫 生出版社，２００４：６． 核病控制报告＞统计，２００７年全球耐多药结核病发 病病例为５０万，其中中国大陆地区为１１．２万例，仅 次于印度的１３万例。２０００年第四次全国结核病流 行病学抽样调查显示目前我国现属高耐药率国家， 初治耐药率为１８．６％，继发耐药率为４６．６％，初治 患者耐多药率为７．６％，复治患者为１７．１％。ＭＤＲ ＰＴＢ的诊断需要进行药物敏感性试验，治疗无法 利用Ｈ和Ｒ这两种最有效的药物，且许多ＭＤＲ— —［３］张耀亭，钱惠康，陈美琴，等．经纤维支气管镜导管介入治疗耐 多药肺结核【Ｊ】．中华结核和呼吸杂志，１９９７，２０（６）：３５４—３５７． ［４］卫生疾病控制司．中国结核病防治规划实施工作指南［ｓ］． ２００２． ＴＢ患者同时还对其他药物耐药，其中部分为ＬＭ． ＤＲ—ＰＴＢ。ＭＤＲ—ＴＢ的控制对资源的要求更高， 困难更大。因此治疗应选择联用敏感药物的原则以 降低耐药率，药物敏感实验为临床提供合理用药的 有利依据。本文针对ＬＭＤＲ—ＰＴＢ：即对Ｈ、Ｒ低浓 度耐药，耐药界（Ｈ：１￣ｇ／ｍｌ，Ｈ：５０／￣ｇ／ｍ１）的患者。 ［５］刘琨．黄冬生，黄广雄，等．老年肺结核的抗结核药物性肝损害 分析［Ｊ］．中国防痨杂志，２００６，２８（６）：３５１—３５３ ｆ６］杜建，徐彩虹，李琦．不同类型治疗方案治疗耐多药结核病效果 文献分析ｆＪ］．中国防痨杂志，２００８，３２（８）：４２４—４２５． 采用含静脉及局部灌注高浓度Ｈ、Ｒ的联合方案，研 究证实：高浓度Ｈ、Ｒ尤其是支气管局部注药药物经 纤支镜直接注入病灶Ｌ３ Ｊ，在局部注药前，要充分吸 【收稿日期］２０１ｌ—Ｏ８～１０ （作者简介］周洁（１９８６一），女，内蒙古包头市人。医学 学 ，医师。