重视阿片类镇痛药物的不良反应

Attach Great Importance to Adverse Effects of Opioid Analgesic Drugs重视阿片类镇痛药物的不良反应

湖北省肿瘤医院肿瘤内科　冉凤鸣，臧爱华*

中图分类号　734.2　　文献标识码　A　　文章编号　1672-2809(2012)03-0042-03关键词　肿瘤；疼痛；治疗RAN Feng-ming, ZANG Ai-hua*

Department of Medical Oncology, Hubei Provincial Tumor Hospital, Wuhan 430079, China

[Key words] Neoplasms; Pain; Therapy

众

所周知，阿片类药物是疼痛治疗的基础用药，但它犹如一把双刃剑。临床工作

种容积性泻药，如比沙可定，2~3片，口服，每日1次，或者每日给予1次直肠栓剂；乳果糖，每日30~60ml；聚乙烯二醇，每日1~3小袋；必要时磷酸钠溶液、生理盐水灌肠；针对病因治疗，如考虑为胃肠动力下降，可用胃肠动力药物，甲氧氯普安(胃复安)，10~20mg，每日3次；如便秘缓解不佳，必要时增加辅助用药，减少阿片类药剂量，或考虑通过神经轴索镇痛/神经损毁术尽可能降低阿片类药物用量。阿片类药引起便秘的原因是肠道?受体激活所致，故使用周围阿片受体拮抗剂可能是治疗阿片类药物便秘最有效药物，甲基纳曲酮，0.15mg/kg皮下注射，最多每天一次[3]。

中，对阿片类镇痛药物可能出现不良反应的过度恐惧是干扰合理使用阿片类镇痛药物的主要障碍，相反对阿片类镇痛药不良反应不预防不处理是疼痛减轻时患者生活质量没有相应改善的主要原因[1,2]。阿片类镇痛药的不良反应主要发生于用药初期及过量用药时，除便秘反应可能长期持续存在以外，恶心呕吐、嗜睡、头晕等不良反应大多出现于用药1~7天内，对阿片类药镇痛药物不良反应进行积极的防治，可以减轻或避免不良反应的发生，防治不良反应是止痛药物治疗计划的重要组成部分。因此，肿瘤科医生在给癌痛患者进行止痛治疗的同时，熟练掌握阿片类药物不良反应的防治知识与疼痛治疗本身同样重要[2]。阿片类药物主要不良反应如下：

2 恶心呕吐

恶心呕吐是阿片类药物刺激了中枢化学感受区、前庭核以及胃肠道阿片受体，导致中枢性呕吐和胃肠蠕动减慢所致[4]。阿片类药物致恶心呕吐的发生率约30%，一般发生于用药初期，症状4~7天内多能缓解。既往化疗等治疗恶心呕吐反应严重者，初用阿片类药物易发生恶心呕吐，强烈推荐给予预防性止吐药。当患者出现恶心呕吐时，应排除其他原因所致，如便秘、中枢神经系统疾病、化疗、放疗或高钙血症等。

预防： 初用阿片类药的第一周内，最好同时给予止吐药物预防。如胃复安，10~20mg，每日3~4次；氟哌啶醇，每日0.5~1mg，可调整剂量。对高危呕吐者，以丁酰苯类药物氟哌利多或地塞米松等预防。

治疗：根据可能的病因选择药物：轻度选用胃复安[5]，氯丙嗪或氟哌啶醇；重度按时给予上述药，

1 便秘

便秘是阿片类药物最常见的不良反应，发生率约90~100%，也是阿片类药物唯一长期不能耐受的不良反应，患者不会因长期用药而对阿片类药物的便秘产生耐受，一旦开始应用阿片类镇痛药物，医师就应该为其处方预防便秘的发生。

预防：多饮水，多吃蔬菜水果等含纤维素的食物，适当运动；适量用番泻叶，麻仁丸，便乃通等缓泻剂，阿片类药物增加剂量时泻药也相应增加剂量；养成按时排便习惯；若患者三天未排大便，或每天解大便但排解时干结困难，就应该给予积极的治疗。

治疗：评估便秘病因和严重程度，排除肠梗阻。根据需要调整泻药剂量+大便软化剂；选择一

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Pharmacovigilance 药物警戒必要时用5-羟色胺拮抗剂(昂丹司琼、托烷司琼或帕洛诺司琼)，但需注意便秘的副作用。症状持续1周以上者，重新评估恶心的病因和严重程度，考虑减少阿片类用量或换用药物，或改变用药途径。

盈。

预防：避免同时使用镇静剂；避免膀胱过渡充治疗：流水诱导法、按摩膀胱区、热水冲会阴部等诱导自行排尿。针灸：关元、三阴交、膀胱俞、中极、阴陵泉、次髎穴位注射(新斯的明0.5g)。必要时导尿。对难以缓解者可考虑换用镇痛药物。

3 瘙痒

瘙痒是导致患者用药后感觉不适的原因之一，发生率低于1%。皮肤干燥的老年患者、晚期癌症、黄疸及伴有糖尿病的患者，使用阿片类镇痛药容易出现皮肤搔痒。对于轻度瘙痒，予适当皮肤护理即可，注意皮肤卫生，避免强刺激性外用药、强碱性肥皂等不良刺激，一般不需特殊用药。严重者，应评估是否存在其他病因，可适当选择局部性用药和全身用药，局部用药主要选择无刺激性止痒药，皮肤干燥者可选用润肤剂。全身用药主要选择抗组胺药物，如苯海拉明，25~50mg/mg/dose每6h静滴或口服；异丙嗪，12.5~25mg/kg/dose每6h口服。若症状持续加重，考虑改用另一种阿片类药物；持续输入纳洛酮，0.25mcg/kg/h并逐渐增加至1mcg/kg/h用于缓解瘙痒，且不降低镇痛效果[3]。

6 呼吸抑制

呼吸抑制是阿片类药物最严重的不良反应，常见于使用阿片类药物过量以及合并使用其它镇静药物的患者，但在慢性癌痛患者使用控缓释制剂中呼吸抑制的发生率远远低于急性疼痛注射给药者。阿片类药物所致的呼吸抑制表现为呼吸次数减少(<8次/分)，呼吸变深变慢，呈潮式样呼吸，瞳孔缩小如针尖样大小。严重时可出现呼吸暂停、深昏迷、循环衰竭、死亡。

疼痛是呼吸抑制最大的天然拮抗剂，只要有疼痛存在，就不会出现严重的呼吸抑制，刺激疼痛，唤醒患者是阿片类中毒呼吸抑制的徒手抢救最便捷的方法[4]；建立通畅的呼吸道，吸氧减少致死性低氧血症的发生；谨慎使用阿片类药拮抗剂：纳洛酮0.4mg加入10ml生理盐水中缓慢静脉推注，滴速为1ml(0.04mg)/30~60秒，必要时每2min增加0.1mg，直至症状改善。如果10min仍无效，而纳洛酮总量达到1mg，应考虑其他导致呼吸抑制的原因，排除阿片中毒[3]。由于控缓释制剂作用时间长，纳洛酮作用时间短，患者自主呼吸恢复后应观察24h，做好重复给纳洛酮的准备。口服用药中毒者，必要时洗胃[8]。

4 嗜睡及过度镇静

少数患者在用药最初几天，疼痛得到缓解后可能出现嗜睡，数日后症状自行消失，与疼痛控制后患者的睡眠状况改善有关，一般不需要处理。若持续超过1周，评估导致过度镇静的其他原因，如中枢神经系统疾病、其他可致镇静药物、高钙血症、脱水、败血症、缺氧等。

预防： 初次使用阿片类药物时剂量不宜过高，剂量调整以25~50%，逐渐增加；考虑合用非阿片类镇痛药，降低阿片类药物剂量。

治疗： 减少阿片类药物剂量，或改变用药途径。除茶，咖啡等外，必要时可给予兴奋剂如咖啡因，100~200mg，口服，6h一次；哌醋甲酯[6]，5~10mg，每日1~2次；莫达非尼[7]，每天100~200mg，减少午后用药，以避免夜间失眠。

7 精神错乱及中枢神经毒性反应

阿片类药引起精神错乱罕见，主要出现于老年人及肾功能不全患者。对于这类病人要缓慢滴定，可以从低剂量开始，或初始按每6~8h一次应用吗啡。临床应注意鉴别其他原因所致的精神错乱，如高钙血症，其他精神药物所致。另外，晚期癌症患者3%可能有精神错乱，应注意鉴别。

使用哌替啶(杜冷丁)者易出现中枢神经毒性反应。哌替啶的中枢神经毒性反应与用药剂量及代谢产物去甲哌替啶的血浆浓度相关。哌替啶的镇痛作用强度仅为吗啡的1/10，代谢产物去甲哌替啶的清除

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5 尿潴留

发生率低于5%，但同时使用镇静剂患者发生率高达20%，腰麻术后发生率增加至30%。

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药物警戒 Pharmacovigilance

半衰期长，长期用药易蓄积，而且具有潜在的神经毒性及肾毒性，因此，世界卫生组织已将哌替啶列为癌症疼痛治疗不推荐使用的阿片类药物。

参考文献：

[1] McNicol E, Horowicz-Mehler N, Fisk RA, et al. Management of opioid side effects in cancer-related and chronic noncancer pain: a systematic review[J]. J Pain, 2003, 4(5): 231-256.[2] 伍钢, 刘莉 主编. 肿瘤科疑难问题解析(主任医师·教授查房丛书)[M]. 南京: 江苏科学技术出版社, 2009. 302-304. [3] NCCN Adult Cancer Pain Clinical Practice Guidelines in Oncology, version 1. 2011.[4] 徐建国 主编. 疼痛药物治疗学[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2007. 96-100.[5] Bruera E, Belzile M, Neumann C, et al. A double-blind, crossover study of controlled-release metoclopramide and placebo for the chronic nausea and dyspepsia of advanced cancer[J]. J Pain Symptom Manage, 2000, 19(6): 427-435.[6] Reissig JE, Rybarczyk AM. Pharmacologic treatment of opioid-induced sedation in chronic pain[J]. Ann Pharmacother, 2005, 39(4): 727-731.[7] Prommer E. Modafinil: is it ready for prime time[J]? J Opioid Manag, 2006, 2(3): 130-136.[8] 孙燕, 石远凯 主编. 临床肿瘤内科手册[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2007. 276-281.[9] 蔡锐刚, 罗健. 癌痛患者的觅药行为很少是成瘾表现[J]. 中国医学论坛报(肿瘤专刊), 2001年6月.作者简介：冉凤鸣，主治医师，从事肿瘤内科治疗。

通讯作者：臧爱华，女，主任医师，硕士生导师，主要从事肿瘤化

疗、内分泌治疗、分子靶向治疗以及癌症姑息治疗。E-mail：dfeng12000@vip.sina.com

收稿日期：2011-11-30 接受日期：2011-12-20

8 药物滥用及成瘾问题

成瘾是指持续地、不择手段地渴求使用阿片类药物，其目的不是为了镇痛，而是为了达到“欣快感”，这种对药物的渴求行为导致药物的滥用。而对心理依赖(成瘾)的过于担心，是导致医护人员未合理使用阿片药物的重要原因。事实上在对癌性疼痛治疗中，长期用阿片类镇痛药尤其是口服或透皮贴剂按时给药，发生成瘾者极其罕见[2,9]。随着“癌痛规范化治疗”工作的深入开展，阿片类药物医疗消耗量增加的同时，并未增加药物滥用及成瘾的危险。

因此，重视阿片类镇痛药物的不良反应，不仅有助于镇痛药物的正确使用，提高止痛效果，而且可以提高患者对镇痛及抗癌治疗的依从性，从而改善其生活质量，延长生存期。

2012紫禁城国际药师论坛

“2012紫禁城国际药师论坛”即将于2012年5月11日-14日在北京国际会议中心召开，本届论坛由中日医学科技交流协会、日本病院药剂师协会、美国卫生系统药师协会和《药品评价》杂志社共同发起，以中国、日本和美国药师为基础，联合其他国家的药师，以促进各国药师间交流合作为宗旨的国际平台。

本届论坛坚持以实践为基础，以“安全用药风险、管理与实践”为主题，围绕“抗感染药物的风险与管理、信息化与用药风险管理、TDM、基因组学与个体化用药、合理用药科普教育、注射剂安全用药与风险管理、慢性病用药安全与管理、药物安

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药品评价 2012年第9卷第03期

全性评价与风险管理”等专题展开研讨，会议同期举行青年药师演讲比赛、青年药师辩论比赛、摄影比赛以及壁报交流等。

诚邀我们战斗在一线的药师们，把你们在实践工作中积累的成功经验、失败教训、困惑问题、新思维、新方法带到这个交流平台上，让更多的国内的、国际的同行们来一起讨论、一起分享。

让我们携手实践！

中日医学科技交流协会 《药品评价》杂志社 紫禁城国际药师论坛组委会