２１４ 生 物 技 术 通 讯…ＬＥＴＴＥＲＳＩＮＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ ｖｏｌ ・２８－－．Ｚ Ｎｏ ・２ Ｍａｒ．Ｍａｒ ２，…０１７ ／ ．ｄｏｉ：１０．３９６９￣．ｉｓｓｎ．１００９—０００２．２０１７．０２．０２９ 综 述 环状ＲＮＡ与肝细胞癌的研究现状 吴炯煸，孙柯 第二军医大学，上海２００４３３ ［摘要］环状ＲＮＡ是新近确认的一类大量存在于动物与人体中的非编码ＲＮＡ。研究发现，环状ＲＮＡ可以出现在一 些重要的生物过程中，并通过与ｍｉＲＮＡ等的密切联系，对这些生物过程产生一定影响。有研究表明，一些特殊来源 的环状ＲＮＡ与肝细胞癌的早期诊断有联系，还有一些环状ＲＮＡ与肝细胞癌的发生发展有关联。本文就环状ＲＮＡ的 形成、作用、与肝细胞癌发生发展的关系，以及其在肝细胞癌检测诊断中的可能价值做简要综述。 ［关键词］环状ＲＮＡ；肝细胞癌；基因表达调控 ［中图分类号］ Ｑ２５ ［文献标识码］ Ａ ［文章编号］ １００９—０００２（２０１７）０２—０２１４—０３ Ｃｉｒｃｕｌａｒ ＲＮＡｓ ａｎｄ Ｈｅｐａｔ０ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｊｉｏｎｇ—Ｈｅ术．ＳＵＮ Ｋｅ Ｓｅｃｏｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００４３３，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ ａｎｔｈｏｒ，Ｅ—ｍａｉｌ：ｗｕｊｉｏ“ｇｈｅ１９９５＠１６３．ｃｏｒｎ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｃｉｒｃｕｌａｒ ＲＮＡｓ（ｃｉｒｃＲＮＡｓ），ａ ｎｅｗ ＲＮＡ ｓｐｅｃｉｅｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｄｉｎｇ ｃａｐａｃｉｔｙ．ａｒｅ ｆｏｒｍｅｄ ｂｙ ｎｏｎ— ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｂａｃｋ—ｓｐｌｉｃｉｎｇ ｏｆ ｐｒｅ—ｍＲＮＡ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｓ．Ｉｔ ｈａｓ ｈｉｇｈ ａｂｕｎｄａｎｃｅ ｉｎ ａｎｉｍａｌ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｃｌｏｓｅｌｙ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｍｉＲＮＡｓ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｒｅｃｅｎｔ ｅｖｉｄｅｎｃｅｓ，ｓｏｍｅ ｃｉｒｃＲＮＡｓ ａｒｅ ｆｏｕｎｄ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｈｅ— ｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｃｕｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍｅｅｈａ． ｎｉｓｍ ｏｆ ｃｉｒｃＲＮＡｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｗｉｔｈ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］ ｃｉｒｃｕｌａｒ ＲＮＡｓ；ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ；ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ 环状ＲＮＡ最早发现于２０世纪７０年代”１，在最 物学行为，在肿瘤的形成与演进中也发挥重要作 初的２Ｏ年里，只有少量的环状ＲＮＡ被发现 １。由 用。Ｃｏｎｎ等在ＥＭＴ过程中筛选出一个与环状 于在体内被检测到的含量过少，其一直被认为是 ＲＮＡ产生相关的ＲＮＡ结合蛋白 ，表明环状ＲＮＡ 偶然由前体ＲＮＡ错误拼接形成的，因此并没引起 可能在肿瘤发生发展过程中也起到了重要的调 大多数人的重视。近来Ｊｅｃｋ等采用全基因组检 节作用。 测的方法，突破了以往依据基因序列来检测的局 环状ＲＮＡ的形成过程也存在一定争议。曾 限性，在哺乳动物体内发现了大量环状ＲＮＡ的存 有人认为环状ＲＮＡ是由特殊前体ＲＮＡ的外显子 在，暗示着环状ＲＮＡ与哺乳动物生命活动之间的 环化形成，环化过程可以直接由一个外显子的５ 密切联系 。上皮一间叶转变（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｍｅｓｅｎｃｈｙ— 端剪接受体和另一个外显子的３ 端剪接供体结 ｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｓ，ＥＭＴ）是胚胎发育过程中重要的生 合（１ａｒｉａｔ－ｄｒｉｖｅｎ ｃｉｒｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ），也可以先由内含 收稿日期：２０１６—１０—０８ 基金资助：第二军医大学创新能力培养计划 作者简介：吴炯熵（１９９５一），第二军医大学临床专业五年制２０１３级学员 通信作者：吴炯熵，（Ｅ－ｍａｉｌ）ｗｕｊｉ０ｎｇｈｅ１９９５＠１６３．ｃｏｎ 吴炯煸等：环状ＲＮＡ与肝细胞癌的研究现状 ２１５ ｒｃＲＮＡ（内吞形成的小膜性囊泡中的环状 子碱基配对成环后，再去除内含子而成（ｉｎｔｒｏｎ ｃｉｐａｉｒｉｎｇ－ｄｒｉｖｅｎ ｃｉｒｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）口】。后来Ｗａｎｇｌｅ等通 ＲＮＡ）。有研究证明，内吞膜性囊泡中含有大量 过研究认为，环化ＲＮＡ也可以由自身内含子直接 的蛋白质和ＲＮＡ片段，这些物质进入受体细胞后 环化形成，并提出了内含子环化模型 。但无论 可以调节受体细胞的生命活动，很有可能成为疾 １４１。黄胜林［１３１等从来源于 是外显子环化，还是内含子环化，最后都会切除 病检测的生物标志物］环化后残余的内含子进而形成环状ＲＮＡ，不同之 ＭＨＣＣ—ＬＭ３肝细胞癌细胞的小膜性囊泡中提取 处只是在于环化的方式和位置。根据这些不同 总ＲＮＡ，进行ＲＮＡ检测后，筛选出超过１０００种 点，环状ＲＮＡ也被分为内含子环化的ＲＮＡ和外显 子环化的ＲＮＡ。 环状ＲＮＡ常常因为与对应线性ＲＮＡ的转录 序列高度相似，而被当作内源性竞争ＲＮＡ（一种 通过竞争结合相应的ｍｉＲＮＡ而发挥作用的 ＲＮＡ），近来发现环状ＲＮＡ中的ＣＩＲＳ一７具有７０多 个ｍｉＲＮＡ一７结合靶点，可以像一个ｍｉＲＮＡ海绵一 样吸附ｍｉＲＮＡ一７ 。 ；最近的研究又发现环状ＲＮＡ 还具有激动母本基因表达的作用［８１，这些环状 ＲＮＡ通常包含未剪接的内含子，干扰这些环状 ＲＮＡ表达后，母本基因的表达下调，提示环状 ＲＮＡ具有激动母本基因表达的作用；另外，还有 证据表明环状ＲＮＡ的形成可以抑制前体ｍＲＮＡ 的剪接，进而影响ｍＲＮＡ的产生１９１。这些作用无 不暗示着，环状ＲＮＡ与细胞的生长发育有着密切 的联系。 １环状ＲＮＡ与肝细胞癌的关系 肝细胞癌在我国流行范围广，致死率高，但 治疗效果并不好” 。目前临床上最常用来检测肝 细胞癌的标志物是甲胎蛋白（ＡＦＰ），但不少肝细 胞癌患者的ＡＦＰ幅度变化并不大，诊断效果也不 理想… 。针对早期肝细胞癌的治疗方法主要是外 科切除、肝移植、经皮穿刺消融和药物治疗，但仅 有３０％的病人能应用这些治疗方法，即使可以治 疗，５年复发率也高达７０％ 。因此，肝细胞癌的 诊断标志物和新型靶向治疗方法成为研究热 点。近年来，关于非编码ＲＮＡ与肝细胞癌的研究 有很多，绝大多数集中于ｍｉＲＮＡ和ｌｎｃＲＮＡ上。 随着环状ＲＮＡ研究的兴起，环状ＲＮＡ与肝细胞癌 的研究逐渐成为研究的新热点。 首先是肝细胞癌诊断的研究。黄胜林等－－ 近 来在实验中首次发现大量肝细胞癌来源的ｅｘｏ— ｅｘｏ—ｃｉｒｃＲＮＡ，揭示了环状ＲＮＡ在肝细胞癌检测与 诊断方面的应用前景。 其次，是肝癌发生发展的研究。目前ｍｉＲＮＡ 与肝细胞癌的关系已较为明确，所以，关于环状 ＲＮＡ与肝细胞癌的相关研究常以ｍｉＲＮＡ作为两 者间的桥梁。例如，乙肝病毒（ＨＢＶ）是原发性肝 细胞癌的重要诱因，有研究表明ｍｉＲ一７可以作用 于ＨＢＶ之聚合酶从而影响ＨＢＶ的发生发展“ 。 而ＣＩＲｓ一７是作用于ｍｉＲ一７的环状ＲＮＡ，在体内含 量较为丰富，分布范围也较广，研究也最为成熟， 比如在脑神经活动中，ＣＩＲｓ一７可以通过吸附ｍｉＲ一 ７来抑制其表达，也可以通过ＲＮＡ诱导的沉默复 合物（ＣＩＲｓ一７与ｍｉＲ一７之间相互作用形成的，具 有抑制ＲＮＡ表达作用的复合物）来影响ｍｉＲ－７的 表达” １，在肝中也发现了ＣＩＲｓ一７的存在。与肝癌 发生发展相关的ｍｉＲＮＡ很多，如ｍｉＲ一１２２ 、ｍｉＲ－ ９－３Ｐ＿１８ 和ｍｉＲ一１３９—５Ｐ＿ｌ９ 等在肝细胞癌的发生发展 调节中具有明显作用。随着检测技术的提高，相 信与这些ｍｉＲＮＡ相对应的环状ＲＮＡ也会逐渐被 发现，关于环状ＲＮＡ与肝细胞癌发生发展的联系 也会越来越多地被揭示。 ２问题与展望 借助环状ＲＮＡ的靶向治疗模式亦有可能有 助于解决传统治疗方法适用范围不广、副作用严 重的问题，其在肝癌治疗领域有一定的研究前 景。但是，用环状ＲＮＡ检测和治疗肝癌也存在不 少问题。 其一，作为检测标志物，环状ＲＮＡ在病变部 位与正常部位的含量应有明显区别，但目前没有 证据表明，前述发现的ｅｘｏ—ｃｉｒｃＲＮＡ在癌细胞分 泌的囊性小泡中的含量与其在正常细胞分泌的 囊性小泡中的含量有着明显区别。 ２ｌ６ … ＬＥ Ｉ ＥＲ ＩＯＴＥＣＨ ０Ｉ＿ Ｎｏ － ２ Ｍａｒ．ｔＶＬａｒ ，２０１７，Ｉｒｒ ＳＩＮ Ｂ Ｉｏ ＨＮ０ＬＯＧＹ Ｖ ．技通 讯ｖ ０ｌ＿２８～０］Ｒｏｂｅｒｔｓ Ｌ Ｒ，Ｇｏｒｅｓ Ｇ Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ： 其二，由于环状ＲＮＡ的系统研究及其与肝细 ［１胞癌的关系研究刚刚起步，如果能将研究较为成 熟的ｍｉＲＮＡ与环状ＲＮＡ的关系探究得更加具体， 或许能找到环状ＲＮＡ与肝细胞癌的直接联系，就 可为肝细胞癌领域的研究（诊断、靶向治疗等）打 开一个新的局面。 ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐａｔｈｗａｙｓ ａｎｄ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔｓ［Ｊ］． Ｓｅｍｉｎ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ，２００５，２５（２）：２１２—２２５． 【１ １］Ｈｏｓｈｉｄａ Ｙ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｉｇｎａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｈｅ— ｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｍｉｎｅｒｖａ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｍｌ Ｄｉｅｔｏｌ， ２０１ １．５７（３）：３１ ｌ一３２２． ［１２】Ｘｕ Ｘ Ｂ，Ｚｈａｎｇ Ｘ Ｈ，Ｙａｎｇ Ｍ Ｆ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ 参考文献 Ｓａｎｇｅｒ Ｈ Ｌ，Ｋｌｏｔｚ Ｇ，Ｒｉｅｓｎｅｒ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｖｉｒｏｉｄｓ ａｒｅ ｓｉｎｇｌｅ——ｓｔｒａｎｄｅｄ ｃｏｖａｌｅｎｔｌｙ ｃｌｏｓｅｄ ｃｉｒｃｕｌａｒ ＲＮＡ ｍｏｌｅ— ｃｕｌｅｓ ｅｘｉｓｔｉｎｇ ａｓ ｈｉｇｈｌｙ ｂａｓｅ— ｐａｉｒｅｄ ｒｏｄ——ｌｉｋｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ 【ＪＪ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１９７６，７３（１ １）：３８５２—３８５６． Ｐａｓｍａｎ Ｚ，Ｂｅｅｎ Ｍ Ｄ，Ｇａｒｃｉａ—Ｂｌａｎｃｏ Ｍ Ａ．Ｅｘｏｎ ｃｉｒ— ｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｔｒａｃｔｓ［Ｊ］．ＲＮＡ， １９９６，２（６）：６０３－６１０． Ｊｅｃｋ Ｗ Ｒ，Ｓｏｒｒｅｎｔｉｎｏ Ｊ Ａ，Ｗａｎｇ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｃｉｒｃｕｌａｒ ＲＮＡｓ ａｒｅ ａｂｕｎｄａｎｔ，ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ，ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ＡＬＵ ｒｅｐｅａｔｓ［Ｊ］．ＲＮＡ，２０１３，１９（２）：１４１—１５７． Ｃｏｒｍ Ｓ Ｊ，Ｐｉｌｌｍａｎ Ｋ Ａ，Ｔｏｕｂｉａ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ＲＮＡ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｑｕａｋｉｎｇ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｉｒ— ｃＲＮＡｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１５，１６０（６）：１ １２５—１ １３４． Ｚｈａｎｇ Ｙ，Ｚｈａｎｇ Ｘ Ｏ，Ｃｈｅｎ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｃｉｒｃｕｌａｒ ｉｎｔｒｏｎｉｃ ｌｏｎｇ ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ ＲＮＡｓ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２０１３，５ １（６）：７９２—８０６． Ｍｅｍｃｚａｋ Ｓ，Ｊｅｎｓ Ｍ，Ｅｌｅｆｓｉｎｉｏｔｉ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｃｉｒｃｕｌａｒ ＲＮＡｓ ａｒｅ ａ ｌａｒｇｅ ｃｌａｓｓ ｏｆ ａｎｉｍａｌ ＲＮＡｓ ｗｉｔｈ ｒｅｇｕｌａｔｏ— ｒｙ ｐｏｔｅｎｃｙ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１３，４９５（７４４１）：３３３—３３８． Ｈａｎｓｅｎ Ｔ Ｂ，Ｊｅｎｓｅｎ Ｔ Ｉ，Ｃｌａｕｓｅｎ Ｂ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｎａｔｕｒａｌ ＲＮＡ ｃｉｒｃｌｅｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｓ ｅｆｉｆｃｉｅｎｔ ｍｉｃｒｏＲＮＡ ｓｐｏｎｇｅｓ 【Ｊ１．Ｎａｔｕｒｅ，２０１３，４９５：（７４４１）：３８４—３８８． Ｌｉ Ｚ Ｙ，Ｈｕａｎｇ Ｃ，Ｂａｏ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｅｘｏｎ—ｉｎｔｒｏｎ ｃｉｒｃｕｌａｒ ＲＮＡｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｕｓ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｓｔｒｕｃｔ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，２０１５，２２（３）：２５６—２６４． Ａｓｈｗａｌ－Ｆｌｕｓｓ Ｒ，Ｍｅｙｅｒ Ｍ，Ｐａｍｕｄｕｒｔｉ Ｎ Ｒ，ｅｔ ａ１．Ｃｉｒ— ｃＲＮＡ ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ｃｏｍｐｅｔｅｓ ｗｉｔｈ ｐｒｅ—ｍＲＮＡ ｓｐｌｉｃｉｎｇ 【ＪＪ．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２０１４，５６（１）：５５—６６． ａｎｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ＰＴＰｅｔａ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏ— ｍａ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｍｅｄ Ｊ Ｃｌｉｎ ＰＬＡ，２０ １ ２， ３７：９７０—９７３． ［１３】¨Ｙ，Ｚｈｅｎｇ Ｑ，Ｂａｏ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｃｉｒｃｕｌａｒ ＲＮＡ ｉｓ ｅｎ— ｒｉｃｈｅｄ ａｎｄ ｓｔａｂｌｅ ｉｎ ｅｘｏｓｏｍｅｓ：ａ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ，２０１５，２５（８）：９８ｌ一９８４． 【１４】Ｐａｎｔ Ｓ，Ｈｉｌｔｏｎ Ｈ，Ｂｕｒｃｚｙｎｓｋｉ Ｍ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｍｕｌｔｉ— ｆａｃｅｔｅｄ ｅｘｏｓｏｍｅ：ｂｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ｒｏｌｅ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ａｂｅｒ— ｒａｎｔ ｃｅｌｌｕｌａｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｆｏｒ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉ— ｃａｌ ａｎｄ ｂｉｏｍａｒｋｅｒ叩ｐｏｒｔｕｎｉｆｉｅｓ【Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｍａｃｏｌ， ２０１２．３（１ １１：１４８４—１４９４． ［１５】Ａｎｇｏｕｎｄａ Ｂ Ｍ，Ｎｇｏｕｌｏｕｂｉ Ｇ Ｈ，Ｄｚｉａ Ａ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｍｏ— ｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ ａｍｏｎｇ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｆｒｏｍ Ｐｏｉｎｔｅ Ｎｏｉｒｅ，Ｒｅｐｕｂ— ｌｉｃ ｏｆ Ｃｏｎｇｏ［Ｊ］．Ｉｎｆｅｃｔ Ａｇｅｎｔ Ｃａｎｃｅｒ，２０１６，１１（１）：５卜５８． ［１６】Ｘｕ Ｌｉａｎｇｌｉａｎｇ，Ｚｈａｎｇ Ｍｉｎｇ，Ｚｈｅｎｇ Ｘｉａｏｂｏ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｃｉｒｃｕｌａｒ ＲＮＡ ｃｉＲＳ一７（Ｃｄｒｌａｓ）ａｃｔｓ ａｓ ａ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｃ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉ— ｎｏｍａ［Ｊ］．Ｊ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２０１６，１２（１ １）：３４５— ３５４． 【１７】Ｍｅｎｄａｒｄｉ Ｃ，Ｏｈｌｍａｎｎ Ｔ．ＭｉＲ一１２２ ｃｏｎｔｉｎｕｅｓ ｔｏ ｓｕｒ— ｐｒｉｓｅ ｕｓ［Ｊ］．Ｍｅｄ Ｓｃｉ（Ｐａｒｉｓ），２０１５，３１（６－７）：６１２—６１５． 【１８】Ｈｉｇａｓｈｉ Ｔ，Ｈａｙａｓｈｉ Ｈ，Ｉｓｈｉｍｏｔｏ Ｔ，ｅｔ ａ１．ｍｉＲ一９—３ｐ ｐｌａｙｓ ａ ｔｕｍｏｕｒ—ｓｕｐｐｒｅｓｓ ｒｏｌｅ ｂｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＴＡＺ （ＷＷＴＲ１）ｉｎ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２０１５，１ １３（２）：２５２—２５８． ［１９】Ｚｈａｉ Ｊ，Ｑｕ Ｓ，Ｌｉ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ｍｉｒ一１２９ ｓｕｐｒｅｓｓｅｓ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｏｎｂｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＰＡＫ５ ｉｎ ｈｅｐａｔｏ— ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ， ２０１５，４６４（１）：１６１—１６７．
