注射用泮托拉唑钠工艺研究

毕业生姓名：（孙玉宣） 学 号：（11601217） 所 学 专 业:（药物制剂） 指 导 教 师：（张萌） 2014 年 05月 毕业论文任务书

注射用泮托拉唑钠工艺研究

摘要：注射用泮托拉唑钠工艺根据处方要求，经过洗瓶、胶塞、配

方、灌装、冷冻干燥、轧盖共6步工序制备得到，其工艺研究重点所在就是控制韦迪配制液、灌装半成品、冻干半成品等中间体质量，严格要求，把握设备操作方法，提高收率。我认为根据冻干粉针剂的特点再结合先进的技术和设备对本产品进行工艺研究，能更好的保证产品的质量。

关键词：注射用泮托拉唑钠 冻干粉针剂 工艺研究

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目录 摘

要··········································································1 关键

词······································································ 1.注射用泮托拉唑钠概

述························································3 1.1品

名·······································································3 1.2结构

式·····································································3 1.3理化性

质··································································``3 1.4药理毒

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理···································································3 1.5药代动力

学·································································4 1.6临床应

用···································································4 2.处方依

据····································································4 2.1依

据······································································4 2.2主药和辅料的作

用···························································4 3.生产工

艺····································································5 3.1工艺流程

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图·································································5 3.2主要生产操

作·······························································6 3.3中间体过程质量控

制·························································7 3.4岗位质量监控要

点···························································8 4.原料及成品质量标

准··························································9 4.1原料质量标

准·······························································9 4.2成品质量标

准······························································10 5.主要生产设

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备·······························································10 6.安全和劳动保

护·····························································11 6.1安

全······································································11 6.2劳动保

护··································································11 7.原辅料、包装材料消耗定

额····················································11 8.物料平衡计算公

式··························································12 8.1理论收量的计

算····························································12 8.2灌装岗位物料平

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衡··························································12 8.3 冻干产品物料平

衡·························································13 8.4 轧盖岗位物料平

衡·························································13 8.5 灯检岗位物料平

衡·························································13 8.6 包装岗位物料平

衡·························································14 8.7 印刷性包装材料物料平

衡···················································14 结 论·········································································15 参考文

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献·····································································16

1 注射用泮托拉唑钠概述 1.1 品名：注射用泮托拉唑钠

汉语拼音:zhusheyongpantuolazuona 商品名：韦迪

英文名称：Pantoprazde-sodium for Injection 1.2 结构式

1.3 理化性质

结构含有的两个OCH3,结构不稳定，高温条件下就能发生聚合。冻干粉针剂结构稳定。其溶解性很好，加水后溶解迅速而完全，几乎立即恢复原来的性状。 1.4 药理毒理

本品为胃壁细胞质子泵抑制剂，在中性和弱酸性条件下相对稳定，在强酸性条件下迅速活化，其pH依

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赖的活化特性，使其对H+/K+-ATP酶的作用具有更好的选择性[1]。

本品能特异性抑制胃壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+/K+-ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+/K+-ATP酶是胃壁细胞分泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。本品与其它药物配伍，具有药物间相互作用小的特点。 本品通过肝细胞内的细胞色素P450酶系的第Ⅰ系统进行代谢，同时也可以通过第Ⅱ系统进行代谢。当与其它通过P450酶系代谢的药物伍用时，本品的代谢途径可以通过第Ⅱ酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，减少体内药物间的相互作用。无致突变、致癌和致畸作用[2]。 1.5 药代动力学

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本品具有较高的生物利用度，首次口服可以达到70%～80%，达峰时间1小时，有效抑酸达24小时。静脉注射与口服给药的生物利用度比值为1:2。口服40mg时的血药浓度吸收峰在2～4小时，血药浓度为2～3μg/ml，清除半衰期约为1.5小时，约80%的口服或静注本品的代谢物经尿中排泄[3]。肾功能不全患者不影响药物代谢，肝功能不全者可能延缓清除。半衰期、清除率和表观分布容积与给药剂量无关[4]。 1.6 临床应用

主要用于①消化性溃疡出血。②非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生；③全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎[5]。 2 处方 2.1 依据

批准文号：国药准字H19990170[6]

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（注射用）泮托拉唑钠 44.2g（相当于泮托拉唑40g） 甘露醇 50g

依地酸钙钠 1.5g 注射用水 加至 2060ml 制成 1000支

备注：泮托拉唑钠投料量＝40mg*1.08*批量/〔含量×（1-水分）×0.9458〕； 甘露醇投料量＝50mg*批量

依地酸钙钠投料量＝1.5mg*1.04*批量、 配制液按2.06ml/瓶进行标定，配制液总体积＝（2.06*批 量/1000）L

2.2 主药和辅料的作用 见表1 表1 主药和辅料的作用表

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主药和辅料 泮托拉唑钠 甘露醇 依地酸钙钠 氢氧化钠 药用炭

作用 主药 骨架剂 稳定剂 pH调节剂 吸附剂 3 生产工艺 3.1 工艺流程图

3.2主要生产操作 3.2.1.前处理

凭生产指令，领取合格的泮托拉唑钠、甘露醇、依地酸钙钠、药用炭、脱去外包经消毒处理后，放至指定房间。 3.2.2配制

（1）按配料单准确称量泮托拉唑钠、甘露醇，称取处方量的依地酸钙钠及成品体积0.02％的药用炭。 （2）将称量好的甘露醇加入到批量体积90%的60℃左右注射用水中，搅拌使之全溶，加入用注射用水溶解的依地酸钙钠溶液，搅拌均匀。

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（3） 将已经润湿的占配制体积0.02％（g/ml）的药用炭加入甘露醇溶液和依地酸钙钠的混合溶液中，搅拌均匀，降温至25℃左右。

（4）用1mol/L的NaOH调节pH值至11.0-11.5，搅拌均匀，20-30℃保温15分钟，用0.2um过滤器脱炭过滤，测定中间产品的含量和PH值。

（5）中间产品检验合格后，经一道0.2μm微孔滤膜脱炭、两道0.2μm筒式滤芯进行除菌过滤，灌装、半加塞,除菌过滤后的药液应在8小时内灌装完毕。 3.2.3安瓿的洗涤、干燥、灌封

水箱放水前先要进行清洗，清洗干净后才能放满水，所放水必须为

可见异物合格的注射用水。洗瓶前要将过滤器排空，结束后将其中水排掉。过滤器应每月更换。

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在开机之前先要手动运行设备后，再空机清洗5分钟方可洗瓶，洗瓶过程中应注意检查喷针是否通畅，针头与瓶口是否吻合。 3.2.4安瓿灭菌

生产之前先检查烘箱隧道打印纸是否够用，检查冷冻水压力、各段压差是否在规定范围内。 检查完之后将温度直接升到(310-330)度。 当西林瓶进入隧道烘箱时密切关注各介质是否达到要求：预热段温度应为20-60度，灭菌段温度为(310-330)度，隧道烘箱履带速度不超过147毫米每分，冷却段温度应控制在35度以下。 3.2.5冷冻干燥

将灌装、半加塞好的中间产品送入冻干箱内，打开冻干机预冻至－40℃以下，保冻2小时后开始升华干燥，升华干燥过程约12小时；开始解吸干燥，约5小时到达25℃，压力升合格后，保持1小时；在冻干结束压塞前进行充氮保护（氮气压力范围：

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980mbar—1000mbar），冻干结束，压塞出箱。 3.2.6轧盖

出箱后立即轧盖，并进行半成品质量检测，符合规定后进行灯检。 3.2.7包装

中间产品待规定项目检查合格后，进行贴签、装盒（1瓶/盒）及一张说明书，装箱（80盒/箱，并放入填写好的装箱单一张）、打包入库。 3.3 中间体过程质量控制 见表2

表2中间体过程质量控制表 中间体名称 检测项目 质量标准 性 状 碱 度

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注射用泮托拉唑钠配制液

澄清度与颜色 含 量（干法？HPLC?） 注射用泮托拉唑钠灌装半成品 性 状 装 量 性 状

注射用泮托拉唑钠冻干半成品

碱 度 溶液的澄 清度与颜色 装量差异 水 分 中间体名称 注射用泮托拉唑钠冻干半成品 检测项目 有关物质 含 量

应为透明澄清液体 应为10.5～11.5

应澄清无色，如显色，应不得深于黄色2号标准比色液

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含泮托拉唑（C16H15F2N3O4S）应为19.0mg/ml～21.0mg/ml 应为透明澄清液体 应为1.90～2.10ml

应为白色或类白色疏松块状物或粉末 应为9.7～10.8 应澄清无色 应符合规定 应不得过3.0% 质量标准 应不得大于0.7%

含无水泮托拉唑（C16H15F2N3O4S）应为标示量的95.0%～105.0% 3.4 岗位质量监控要点 见表3

表3岗位质量监控要点表 工序 制水 监控点 注射用水

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监控项目 pH值5.0~7.0 监控方法 pH计 监控频次 1次/2h s/cm 65℃以上保温循环 处理后胶塞 洗瓶、塞

洗瓶水 西林瓶灌装 过滤注射用水 品名、代号、 原辅料

批号、 编号、数量 体积 pH值：10.5~11.5 异物 物 可见异

电导率仪 1次/2h 1次/每班

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可见注射用泮托拉唑钠工艺研究

温度表

可见异物检查法 1次/每班 复核

1次/每班 1次/每班 1次/每班 1次/每班班

称量、标定 药液 配制

pH计 可见异物检查法 高效液相色谱法 含量 滤芯完整性试验0.2um: 滤芯 ﹤

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次/每 1注射用泮托拉唑钠工艺研究

7ml/min/40Psi 灌装、 冲洗水 可见异物 完整性检测仪 生产前、后 可见异物生产 灌装药液

可见异物、澄清度 监控项目

澄明度检测仪 监控方法 生产前 监控频次 1次/30min

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工序 监控点

灌装药液 局部百级环境监测 手及表面微生物测试 半加塞 冷冻干燥 冻干过程

装量偏差±3％ 注射器 灌装、半加塞 沉降菌 培养皿 半个月

沉降菌 漏塞、歪塞 冻干过程与冻干曲线一致燥过程的完成

培养皿 目检 目测 压力回升试验 每班 随时 每班

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干 注射用泮托拉唑钠工艺研究

次/30分钟 随时

轧盖 轧盖半成品 轧盖品质量

密封完好性检查 三指法 密封性 松动、喷瓶、破 三指法 灯检、包装 贴签 冻干品质量

瓶、萎缩、黑点或异物、自溶、装量 标签品名、数量核对 目测 随时 目测 每班 及贴签质量检查

数量、外观、批号、生产日期、

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包装情况检查

有效期至、说明书、合格证、封箱 清场检查 成品 其他 记录 BPR检查 复核 每班

设备、生产区 质量检查 目测 复核 生产前、后 随时 复核

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随时 目测 随时

4 原料及成品质量标准

4.1 原料质量标准 4.1.1泮托拉唑钠

本品应符合《中国药典》2005年版二部泮托拉唑钠项下规定。 本品为白色或类白色结晶性粉末，在水或甲醇中易溶，在三氯甲烷或乙醚中几乎不溶。 4.1.2依地酸钙钠

本品应符合《中国药典》2005年版依地酸钙钠项下规定。本品为乙二胺四醋酸钙二钠六水化合物，为白色结晶性或颗粒性粉末；无臭，无味；易潮解，在水中易溶，在乙醇或乙醚中不溶。 4.1.3甘露醇D-甘露糖醇

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本品应符合《中国药典》2005年版二部甘露醇项下规定。白色结晶

性粉末；无臭，味甜。在水中易溶，在乙醇中略溶，在乙醚中几乎不溶。 4.1.4药用炭

本品应符合《中国药典》2005年版二部药用炭项下规定。为黑色粉末；无臭，无味；无砂性。 4.1.5注射用水

注射用水指符合中国药典注射用水项下规定的水。 注射用水为蒸馏水或去离子经蒸馏所得的水，故又称重蒸馏水。 注射用水的贮存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。 4.2 成品质量标准

本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。 5 主要生产设备 见表4

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表4主要生产设备一览表 设备名称 配料罐

胶塞处理一体机 洗瓶机 隧道烘箱 灌装半加塞机 冷冻干燥机 干热灭菌柜 设备名称 真空灭菌柜 轧盖机

型号、规格 100L LST120 FAU6000 DHT3670 FFV6024 GT150-D CF/1020

型号、规格 XG1.DMX-0.36 RVB12000 1 1 1 1 1 1 1 2 1 数 量 数 量

最大生产能力或100L 35000只/批 15000瓶/h 15000瓶/h 15000瓶/h 15 m2 0.57m3 最大生产能力或0.36 m3 18000瓶/h

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6 安全和劳动保护 6.1 安全

（1）上岗前必须进行安全生产教育，经过三级安全教育，并经培训，取得上岗证，方可上岗操作。 （2）备瓶、清洗时应轻拿轻放，勿碰碎或将手划破，末道清洗注射用水必须经0.2μm滤器过滤。 （3）设备必须专人操作，非本岗位人员不得开动。 （4）操作人员必须按照设备操作规程操作，设备运行时操作人员不得做其他工作或离岗。

（5）开机人员在工作中要高度集中精力，主动与相邻岗位特别是配制岗位、灌装岗位的配合，注意洗瓶机、隧道烘箱的配合运行情况，遇有卡瓶、倒瓶应及时排除或停机处理。

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（6）注意安全生产，严防工伤事故，设备传运部位切勿用手臂接触或身体靠近，遇有故障，应联系设备管理员及时排除。

（7）所有电器设备的金属外壳必须可靠接地。 （8）所有受压容器必须安装安全阀，并调试在安全范围内。 （10）生产区内不准吸烟，凡需动火的地方，经申请填写动火证，经有关部门批准后方可动火。

（11）设备上必须有安全防护装置，不得随意拆卸和随便移动安全防护装置。 6.2 劳动保护

车间职工上班前必须按卫生区域规定穿戴工作服、帽、鞋及其他与工种相应的劳保用品。 7 原辅料、包装材料消耗定额 见表5，表6

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表5 原、辅料（以一箱计）消耗定额 1瓶/盒、80瓶/箱

泮托拉唑钠 3.700g 甘露醇 4g 依地酸钙钠 0.125g 药用炭 适量

注： （1）因药用炭吸附，泮托拉唑钠追加投料8％。 （2）以干品泮托拉唑钠计投料。 （3）依地酸钙钠因药用炭吸附追加4％。

表6 包装材料（以一箱计）消耗定额 1瓶/盒、80瓶/箱

西林瓶 80只 丁基胶塞 80只 铝盖 80只 吸塑 80只 纸盒 80只 说明书 80张

合格证 1张 纸箱 1只 打包带 0.02Kg 封箱胶带 0.015

8 物料平衡计算公式

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8.1 理论收量的计算

泮托拉唑钠（kg）×（1－水份）×含量 ×0.9458 理论收量（瓶）= 40×10-6kg/瓶×1.08 8.2 灌装岗位物料平衡 见表 7

表7 灌装岗位物料平衡公式

物料平衡率＝（A×B+C）/（D×1000）×100% 灌装收率＝A×B/（D×1000）×100％ 注： A：灌装合格瓶数 B：平均装量 单位：毫升 C：废弃药液量 单位：毫升 D：配制液体积 单位：升 8.3 冻干产品物料平衡 见表8

表8冻干产品物料平衡公式

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A＝E+F 若不等，则存在偏差 A：灌装合格瓶数 E：放置温度探头数 F：冻干瓶数 8.4 轧盖岗位物料平衡 见表9

表9 轧盖岗位物料平衡公式

F=H+K 若不等，则存在偏差 轧盖合格率=H/F×100％ F：冻干瓶数 H：轧盖合格数 K ：轧盖不合格数 8.5 灯检岗位物料平衡 见表10

表10 灯检岗位物料平衡公式 L=G+R

G：灯检不合格数（轧盖） R：灯检不合格数（灯检）

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灯检合格率＝M/(H-G-I-J)×100% H：轧盖合格数 L：灯检不合格品数 M：灯检合格品数 I ：中间体取样数 J：成品无菌取样数 8.6 包装岗位物料平衡 见表11

表11包装岗位物料平衡公式 M=P+W

收率：P/a×100％ M：灯检合格品数 N：取样数 W：包装破损数 P：实际包装数 a：批次瓶数(瓶) 8.7 印刷性包装材料物料平衡 见表12

表12 印刷性包装材料物料平衡

收率＝(X+Y+Z)/T×100％ （包材物料平衡平衡为99.5%-100.5%） T：领料数 Y：损耗数 Z：剩余数

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结论

冻干粉针剂的质量检验包括以下方面：性状、澄清度与颜色、无菌检查，热源检查，可见异物检查，有关物质，水分，装量差异，pH值等。冻干粉针剂是由液体经冻干制的的冻干粉，药液在是在无菌状态下灌装的，因此在微生物方面符合无菌要求。而且冻干粉针剂性质稳定，易于储存和运输，有较好的发展前景，因此了解其工艺规程、原辅料、处方等非常重要。 参考文献

[1]芮庄生，甘结友．质子泵抑制剂的药理及临床应用［J］．临床和实验医学杂志.2006，5（3）：270-271． [2]李岩，石秀霞，王颖，等.国产泮托拉唑钠治疗溃疡病上消化道出血疗效观察［J］.中国实用内科杂志.82000，12（20）：735

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[3]菅凌燕，邱枫，肇丽梅，等.高效液相色谱法测定健康人体血浆中泮托拉唑钠浓度［J］. 中国临床药理学杂志.2005，21（3）:213

[4]王东凯,房芳,缪硕宁. 高效液相色谱法测定泮托拉唑钠血浆浓度［J］.沈阳药科大学学报.1996(4) [5]王荔，张佳岳.泮托拉唑钠的不良反应［J］.药学实践杂志.2010，第五期.

[6]王晓蕙，于波涛，姜云平.泮托拉唑钠冻干注射剂的研制［J］.中国药房.2005，16（2）：109－110

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