４５４单克隆抗体治疗银屑病研究进展梁俊琴综述普雄明摘要审校目前银屑病的抗体疗法作为治疗该病的举措在近年来也被广泛关注，在银屑病病情的浸润、复发期间的延长及安全性等方面，显示出独特的优势，但价昂、副作用等，也有待进一步解决。现就单克隆抗体治疗银屑病研究进展作一综述。关键词银屑病；抗体疗法１抗ＣＤ４抗体活化ＣＩＭＴ细胞是参与机体细胞免疫和体液免疫应答的重要细胞，它们进入外周免疫器官经ＭＨＣＩＩ类分子和抗原肽复合结构激活后，进一步成熟和分化为Ｔｈｌ和Ｔｈ２两个功能亚群，分别参与机体的细胞免疫和体液免疫应答１。银屑病最初阶段皮肤有ＣＤ４Ｔ细胞浸润。当其活化时，即释放高水平细胞因子，加速表皮的循环周期及维持免疫细胞在斑块中的浸润。Ｍｏｒｅｌ等２报道用抗ＣＩＭ单抗（鼠抗ＢＢｌ４ｍＡｂ）治疗３例银屑病患者８天，每天０．２～０．８ｍｇ／ｋｓ治疗后观察３个月，３例患者ＰＡＳＩ值均有明显下降。Ｓｋｏｖ等３随机对照双盲研究中对８５例较严重的银屑病治疗７周发现ＰＡＳＩ随着抗ＣＤ４抗体剂量的逐渐增大而降低。Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ４报道抗ＣＤ４抗体是最先用于治疗银屑病的一种抗Ｔ细胞的抗体。其疗效已得Ｎｉｔｓ床证实。２抗ＣＤ２５抗体ＣＤ２５Ｔ细胞与ＣＤ４Ｔ细胞作为调节性Ｔ细胞，对抑制自身反应性Ｔ细胞增殖、维持免疫稳定起着重要作用。该细胞数量的减少，表面分子表达的缺陷，抑制功能的受损，都可能导致自身免疫性疾病的发生。抗ＣＤ２５抗体通过封闭ＣＤ２５分子，阻断ＩＬ一２的作用而抑制Ｔ细胞活性，在移植排斥反应的防治及免疫性疾病治疗上取得良好效果。Ｍｒｏｗｉｅｔｚ等５用同一抗体治疗了２例斑块状银屑病，１例无效，而另１例则效果显著，经过每次２０～４０ｎｌｇ共３次治疗，ＰＡＳＩ评分下降了８３．５％，外周血中ＣＤ２５阳性的细胞计数明显减少。该抗体系由Ｎｏｖａｒｔｉｓ公司开发，现已获美国ＦＤＡ批准用于临床。ＴＮＦ—ａ是一种与银屑病免疫炎症反应密切相关的细胞因子，不仅能够诱导皮肤内粘附分子的表达，强其活化Ｔ细胞的能力，而且还能够促进角质形成细胞增殖６。目前，针对ＴＮＦ—ａ的生物制剂包括可溶性ＴＮＦＩＩ型受体的融合蛋白，如依那西普（ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）７；万方数据抗人ＴＮＦ—ａ的嵌合单克隆抗体，如英利昔单抗（ｉｎ．ｆｌｉｘｉｍａｂ）８；人源化的抗人ＴＮＦ—ａ单克隆抗体，如阿达木单抗（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）９；人ＴＮＦ—ａ的Ｐ５５可溶性受体，如奥那西普（ｏｎｅｒｃｅｐｔ）１０。Ｃａｔｅｒ等报道了依那西普治疗２１１例儿童及青少年斑块状银屑病取得较好疗效。道，根据银屑病性关节炎疗效反应标准（Ｐｓ—嫩）、银屑以上四种抗ＴＮＦ—ａ抗体治疗银屑病中已有较多报病ＰＡＳＩ评分和美国风湿病学会的标准来评价疗效，均显示明显的疗效，该药的不良反应也较轻微。４抗一Ｔａｃ抗体抗一Ｔａｃ单抗是一种重组的人源化Ｉ如Ｉ抗一Ｔａｃ单抗，它特异性地于激活的Ｔ细胞上几一２受体的小亚单位，竞争性地与１Ｌ一２受体结合，阻断ＩＬ一２与几一２受体结合而抑制Ｔ细胞增殖，从而发挥免疫抑制作用。该单抗（商品名：赛尼哌Ｚｅｎａｐａｘ）是瑞士Ｒｏｃｈｅ公司研制１９９８年在美国首次上市，２０００年国内引进。Ｋｒｕｅｇｅｒ等¨应用它对１９例患者治疗１６周。输注起始量２ｍｇ／ｋｇ，以后在第２、４、８和１２周剂量为１ｍｇ／ｋｇ，１８例患者完成了该研究。到１２周时除１例外其余患者Ｔ细胞ＣＤ２５表达均下降。最初ＰＡＳＩ值低于３６的患者临床改善好于ＰＡＳＩ值高于３６的患者，未发现该疗法有明显副作用。５抗ＣＤｌｌａ抗体ＣＤｌｌａ是淋巴细胞功能相关抗原Ｉ（ＬＦＡ一１）的ａ链，对于Ｔ细胞的活化、向表皮移行以及细胞毒作用都是至关重要。目前有ＭＯＭＡ和Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ公司生产的抗ＣＤＩｌａ抗体（商品名：ｈｕｌｌ２４），Ｄｕｂｅｒｔｒｅｔ等１２在多中心、随机、双盲、对照的Ⅲ期临床试验研究中发现大多数银屑病患者注射该抗体改善了组织学和ＰＡＳＩ评分。同时减少表皮的厚度及浸入的Ｔ细胞和在皮肤上表达的ＣＤｌｌ及循环中Ｔ细胞的数量。６抗ＣＤ８０抗体ＣＤ８０是表达于滤泡性淋巴瘤等其他淋巴系统恶性肿瘤的免疫共刺激分子。ＩＤＥＣ一１１４是灵长类化的抗ＣＤ８０单克隆抗体，临床前研究显示它可诱导抗体依赖性细胞杀伤作用。Ｇｏｔｔｌｉｅｂ等１３人在Ⅱ期临床研究中对３５例中、重度斑块状银屑病患者用ＣＤ８０抗体３抗肿瘤坏死因子ａ（ＴＮＦ—Ｑ）抗体促进淋巴细胞的浸润，加速朗格汉斯细胞的成熟，增作者单位：新疆维吾尔自治区人民医院皮肤科，８３０００１主垦壁丛廛丛遗壅查垫塑生鱼旦笪箜鲞箜鱼塑治疗，发现试验组的ＰＡＳＩ评分比对照组明显下降。７抗白介素一８（ＩＬ一８）抗体ＩＬ一８是在银屑病的发病中既能趋化中性粒细胞和Ｔ细胞向表皮游走，又具有刺激角质形成细胞活化增殖的作用１４。抗ＩＩＪ一８单抗能够抑制银屑病表皮角质形成细胞的过度增生，并阻断ＩＬ一８对中性粒细胞和Ｔ细胞的趋化作用，对银屑病的治疗有较好的针对性ｕ。８抗白介素一１０（ＩＬ—１０）抗体Ｔｏｉｃｈｉ等１６报道了抗ＩＬ—１０在银屑病治疗中使得１０例患者在７周治疗后ＰＡＳＩ明显下降，且该疗法无持续和严重的副作用。９抗白介素一１２（ＩＬ一１２）抗体几一１２又名ＮＫ细胞刺激因子和ＣＴＬ成熟因子是最有效的ＣＴＬ和ＮＫ细胞活性刺激冈子，主要由抗原递旱细胞和Ｂ细胞产生，以异二聚体的形式分泌到细胞外。研究表明１７，ＩＬ一１２能增强许多免疫效应细胞的活性，激活Ｔ细胞、ＮＫ细胞的增殖和细胞毒作用，诱导多种细胞因子的产生，调节Ｔｈｌ细胞的发育。抗ＩＬ一１２抗体通过下调’刚Ｆ—ａ和ＩＦＮ一８的表达而抑制银屑病皮损形成。１０其他抗白介素一６受体（ＩＬ一６Ｒ）是一种多功能的细胞因子，日前认为银屑病皮损中ＩＬ一６的过高表达可导致细胞生长和分化异常，因此任何能阻断或干扰ＩＬ一６信号转导的措施都可能在治疗银屑病中得到应用。抗体疗法无论在银屑病病情的缓解、复发问期的延长还是在安全性方面均显示出独特的优势，为银屑病的免疫治疗提供了一个广阔的前景。当然，该疗法还面临着一些个体差异性较大、价格昂贵、用药不方便，只能注射，以及药物不良反应等，有待于进一步解决。参考文献ｌＲｏｂｅｒｔｓＡＩ，ＤｅｖａｄａｓＳ，Ｚｈａ：ｎｓＸ，ｅｔａ１．‰ｒｏｌｅｏｆａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｎ—ｄｕ＇ｔｅｄｃｅｌｌｄｅａｔｈｉｎｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆＴ—ｈｅｌｐｅｒ—ｃｅｌｌｓｕｂｓｅｔｓ．ＩｍｍｌＭｌＯｌＲｅｓ２００３；２８（３）：２８５—２９３．２Ｍｏｒｅ，ｌＰ。Ｒｅ、ｒｉｌｌａｒｄＰ。ＮｉｃｏｌａｓＦ，ｅｔａ１．Ａｎｔｉ—ＣＤ４ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎ．ｔｉｂｏｄｙｔｈｅｒａｐｙｉｎｓｅｖｅｒｅｐｓｏｒｉａｓｉｓ．ＪＡｕｔｏｉｍｍｕｎ１９９２；５（４）：４６５—４７７．３ＳｋｏｖＬ，ｌ（ｒ删ｅＫ，Ｚａｃ．ｈａｒｉａｅＣ，ｅｔａ１．ＨｕＭａｘ—ＣＤ４：ａｆｕｌｌｙｈｕｍａｎｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉ—ＣＤ４ａｎｔｉｂｏｄｙｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｌｍｅｎｔｏｆｐｓｏｒｉａｓｉｓ“ｇａｒｉ８．ＡｒｃｈＤｅｒｍａｔｏｌ２００３；１３９（１１）：１４３３一１４３９．万方数据４５５４ＧｒｉｆｌｉｔｈｓＣＥ．Ｔ—ｃｅｌｌ—ｔａｒｇｅｔｅｄｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓｆｏｒｐｓｏｒｉａｓｉｓ．ＣｕｒｔＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｓＩｎｆｌａｒｍｎＡｌｌｅｒｇｙ２００４；３（２）：１５７—１６１．５ＭｒｏｗｉｅｔｚＵ，ＺｈｕＫ，ＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓＥ．Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｓｅｖｅｒｅｐｓｏｒｉａｓｉｓ、１ｒｉｔｈａｎｔｉ—Ｃ１）２５ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ．ＡｒｃｈＤｅｒｍａｔｏＩ２０００：１３６（５）：６７５—６７６．６ＳｃｈｏｐｆＲＥ，ＡｕｓｔＨ，ＫｎｏｐＪ．ＴｒｅａｔｍｅｎｔｏｆＦＥ；ｏｒｉａｓｉｓｗｉｔｈｔｈｅｍｏｎｏ—ｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙｇａｉｎｓｔｔｕｍｏｒｎｅｃｒｎｓｉｓｆａｃｔｏｒａｌｐｈａ，ｉｎｆｌｉｘｉｍａｂ。ＪＡｍＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏｌ２００２；４６（６）：８８６—８９１．７ＭｅａｓｅＰＪ，ＧｏｆｆｅＢＳ，ＭｅｔｚＪ，ｅｔａｉ．Ｅｔａｎｅｒｅｅｐｔｉｎｔｈｅｔｒｅａｌｍｅｎｔｏｆｐｓｏｒｉａｔｉｃａａｈｒｉｔｉｓａｎｄｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｔｒｉａｌ．ｋｍｅｅｔ２０００；３５６（２）：８５—９０．８Ｏｇｉｌ、ｒｉｅＡＬ，ＡｎｔｏｎｉＣ，ＤｅｈａｎｔＣ，ｅｔａ１．仉ａｔｍｅｎｔｏｆｐｓｏｒｉａｔｉｃａｒｔｈ—ｒｉｆｆｓｗｉｔｈａｎｔｉｔｕｍｏｕｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ—ａｌｐｈａａｎｔｉｂｏｄｙｄｅａｒｓｓｋｉｎｌｅｓｉｏｎｓｏｆｐｓｏｒｉａｓｉｓｒｅｓｉｓｔａｎｔｔｏｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｌｌｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ２００ｌ；１４４（３）：５８７—５８９．９ＬｅｏｎＡ，ＮｇｕｙｅｎＡ，ｋｅｔｓｉｎｇｅｒＪ．Ａｎａｔｔｅｍｐｔｔｏｆｏｒｍｕｌａｔｅａｎｅｖｉ—ｄｅｎｃｅ—－ｂａｓｅｄｓｔｒａｔｅｇｙｉｎｔｈｅｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆｍｏｄｅｒａｔｅ—－ｔｏ—－ｓｅｖｅｒｅｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ａｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｅｆｌ％ａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆｂｉｏｌｏｇｉｃｓａｎｄｐｍｂｉｏ－ｌｏｇｉｃｏｐｔｉｏｎｓ．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＰｈａｎｎａｃｏｔｈｅｒ２０ｃｒ７；８（５）：６１７—６３２．１０ＫｉｎｃａｉｄＬ．Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：‘ＦＮＦ—ａｌｐｈａｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｂｅｙｏｎｄ．Ｄｎ唱ＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙ２００５；１０（１３）：８８４—８８６．１１ＫｒｕｅｇｅｒＪＧ，ＷａｉｔｅｒｓＩＢ，ＭｉｙａｚａｗａＭ，ｅｔａ１．ＳｕｃｃｅｓｓｆｕｌｉｎｖｉｖｏｂｌｏｃｋａｄｅｏｆＣＤ２５（ｈｉｇｈ—ａｆｆｉｎｉｔｙｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒ）ｏｎＴｃｅｌｌｓｂｖａｄｒｎｉｈｉｓ：ｒａｔｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｉｚｅｄａｎｔｉ—Ｔａｃａｎｔｉｂｏｄｙｔｏｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｓｏｒｉａｓｉｓ．ＪＡｍＡｃａｄＤｅｒｍａｔｏｌ２０００；４３（３）：４４８—４５８，１２ＤｕｂｅｒｔｒｅｔＬ。ＳｔｅｒｒｙＷ，ＢｏｓＪＤ，ｅｔａ１．Ｃｌｉｎｉｃ＇，ｄｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅａｃ—ｑｕｉｒｅｄｗｉｔｈｔｈｅｅｆａｌｉｚｕｍａｂ（Ｒａｐｔｉｖａ）ｔｒｉａｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｏｄｅｒａｔｅ——ｔｏ——ｓｅｖｅｒｅｐｌａｑｕｅｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｒｅｓｕｌｔｓｆｒｏｍａｐｈａｓｅＩＩＩｉｎｔｅｍａｔｉｏｎ・・ａｌ‘ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ。ｐｌａｃｅｂｏ—ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ．ＢｒＪＤｅｒｍａｔｏｌ２００６；１５５（１）：１７０一１８１．１３ＧｏｔｔｌｉｅｂＡＢ，＆ｍｇＳ，ＬｉｎｄｅｎＫＧ，ｅｔａ１．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｓａｆｅｔｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｉａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｍｕｌｔｉｐｉｅｄｏｓｅｓｏｆｔｈｅａｎｔｉ—ＣＤ８０ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎ－ｔｉｂｏｄｙ，ｇａｌｉｘｉｍａｂ，ｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｍｅｄｅｍｔｅｔｏ．ｑ４＇！ｖｅｒｅｐｌａｑｕｅｐｓｏｒｉ－ａｓｉｓ．ＣｌｉｎＩｒａｍｕｎｏｌ２００４；１１１（１）：２８—３７．１４ＲｅｕｓｃｈＭ，ＳｔｕｄｔｍａｎｎＭ，ＳｃｈｒｏｄｅｔＪＭ，ｅｔａ１．Ｎａ＿ｐ２１／ＩＩ，一８ｉｓａｐｏｔｅｎｔｍｉｔｏｇｅｎｆｏｒｈｕｍａｎｋｅｍｔｉｎｏｃｙｔｅｓｉｎｖｉｔｒｏ（ａｂｅｔｒ）．ＪＩｎｖｅｓｔＤｅｒｍａｔｏｌ１９９０：９５：４８５．１５ＮｕｍｅｒｏｆＲＰ。ＡｓａｄｕｌｌａｈＫ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅａｎｄａｎｔｉ—ｃｙｔｏｋｉｎｅｔｈｅｒａｐｉｅｓｆｏｒｐｓｏｒｉａｓｉｓａｎｄａｔｏｐｉｃｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．Ｂｉｏｄｒｕｇｓ２００６；２０（２）：９３—１０３．１６ＴｏｉｃＩｌｉＥ．ＴｏｒｔｅｓＧ，ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ鸭．Ａｎａｎｔｉ—ＩＬ一１２ｐ４０ａｎｔｉ—ｂｏｄｙｄｏｗｎ—ｒｅｇｕｌａｔｅｓｔｙｐｅｌｃｙｔｏｋｉｎｅｓ，ｅｈｅｍｏｋｉｎｅｓ，ａｎｄ１Ｌ一１２／ＩＬ一２３ｉｎｐｓｏｒｉａｓｉｓ．ＪＩｍｍｕｎｏｌ２００６；１７７（７）：４９１７—４９２６．１７ＨｏｎｇＫ，ＢｅｒｇＥＬ，Ｆ＿ＪｕｉｍｒｄｔＲＯ，ｅｔａ１．ＰｅｒｓｉｓｔｅｎｃｅｏｆｐａｔｈｏｇｅｎｉｃＣＤ４＋１１１ｌ—ｌｉｋｅｃｅｌｌｓｉｎｖｉｖｏｉｎｔｈｅａＩｘ把ｎｃｅｏｆＩＬ一１２ｂｕｔｉｎｔｈｅｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆａｕｔｏａｎｔｉｇｅｎ．ＪＩｍｍｔｍｏｌ２００１；１６６（７）：４７６５—４７７２，．（收稿：２００８—０９一ｏｌ修【旦ｌ：２００８一ｌＯ一２２）