・ ６５６ ・ Ｃｈｉｎ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｐｅｄｉａｔｒ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｅｄ），Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０ １ ５，Ｖｏ１．１ １，Ｎｏ．５ ・综述・ 叶酸与宫颈癌关系的研究进展 张晓燕 郝敏赵卫红 【摘要】叶酸是１种基本的水溶性维生素，作为一碳单位的供体，在ＤＮＡ、ＲＮＡ、蛋白质合成、维持及 ＤＮＡ甲基化等生命活动过程中起着至关重要的作用，叶酸是所有上述反应的因素。近年研究结果显 示，叶酸缺乏或代谢障碍会增加罹患宫颈癌或宫颈上皮内瘤变（ＣＩＮ）的风险，但其作用机制至今尚未阐明。 笔者拟就叶酸的摄取和代谢、叶酸缺乏影响正常的ＤＮＡ甲基化、叶酸缺乏影响ＤＮＡ的合成和修复、叶酸 缺乏可以增强致癌病毒的作用等方面进行综述。 【关键词】叶酸； 叶酸缺乏； 宫颈肿瘤； 危险因素 Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ａｎｄ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ Ｚｈａｎｇ Ｘｉａｏｙａｎ，Ｈａｏ Ｍｉｎ，Ｚｈａｏ Ｗｅｉｈｏｎｇ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｓｈａｎｘｉ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｔａｉｙｕａｎ ０３０００１，Ｓｈａｎｘｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｃｈｉｎａ Ｃｏｒｒ 户。 ｇ ａｕｔｈｏｒ：Ｈａｏ Ｍｉｎ，Ｅｍａｉｌ：２ｙｕａｎｈａｏｍｉｎ＠１ ６３．ｃｏｍ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｆｏｌａｔｅ ｉｓ ａｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｗａｔｅｒ－ｓｏｌｕｂｌｅ ｖｉｔａｍｉｎ ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ ｎａｔｕｒａｌｌｙ ｉｎ ｓｅｌｅｃｔ ｆｏｏｄｓ ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｆｏｒｍ（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）ｕｓｅｄ ｉｎ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｉｎ ｆｏｏｄ ｆｏｒｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｐｒｏｇｒａｍｓ．Ｆｏｌａｔｅ ｃａｎ ｂｅ ａ ｌｉｍｉｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ ｉｎ ａｌｌ ｔｈｅｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ ｏｆ ＤＮＡ，ＲＮＡ，ｐｒｏｔｅｉｎ，ａｎｄ ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ．Ｒｅｃｅｎｔ ｓｔｕｄｉｅｓ ｈａｖｅ ｓｕｇｇｅｓｔｅｄ ｔｈａｔ ａ ｌｏｗ ｆｏｌａｔｅ ｉｎｔａｋｅ ａｎｄ ｉｍｐａｉｒｅｄ ｆｏｌａｔｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｍａｙ ｂｅ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ，ｂｕｔ ｔｈｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｒｅｍａｉｎｓ ｕｎｃｌｅａｒ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ ｗｅ ｒｅｖｉｅｗ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ｆｏｌａｔｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｗｉｔｈ ｃｅｒｖｉｃａ１ ｃａｎｃｅｒ，ａｎｄ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｂｙ ｗｈｉｃｈ ｆｏｌａｔｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｃａｕｓｅｓ ｔｕｍｏｒ．Ｔｈｅｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｉｎｃｌｕｄｅ ｃｈａｎｇｅｓ ｏｆ ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｐａｔｔｅｒｎｓ，ｉｍｐａｃｔｉｎｇ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｒｅｍｏｌｄ ｏｆ ＤＮＡ，ｅｎｈａｎｃｅ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ－ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｖｉｒｕｓ ａｎｄ ＳＯ ｏｎ． ［Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ］Ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ； Ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ； Ｕｔｅｒｉｎｅ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ； Ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒｓ ＊Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．２０１４０２０１０，ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｐｕｂｌｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｕｎｄｓ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｌａｎｎｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｉｎａ；ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．２０１３０１０１５，ｓｕｐｐｏｒｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｌａｎｎｉｎｇ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｈａｎｘｉ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ ｆｏｒ Ｙｏｕｔｈｓ 宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，严重危害妇女身心健 康。宫颈癌发病率位居女性恶性肿瘤第２位，仅次于乳腺 癌ｌ＿】］。目前，全世界每年约５Ｏ万宫颈癌新发病例，我国每年宫 颈癌新发病例约为１３万，死亡病例达２～３万，且发病呈逐渐 年轻化趋势【 。随着微量营养素与肿瘤关系研究的深入，目前 ｒ单聚谷氨酸在还原性叶酸载体（ｒｅｄｕｃｅｄ ｆｏｌａｔｅ ｃａｒｒｉｅｒ，ＲＦＣ）的 作用下被小肠吸收，并以５一甲基四氢叶酸单聚谷氨酸的形式在 叶酸受体（ｆｏｌａｔｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＦＲ）的辅助下进入细胞。其中起主 要作用的为ＦＲａ。此外，还有ＦＲ口和ＦＲ ７，但ＦＲ口和ＦＲ ７对 ５一甲基四氢叶酸的亲和力较低。进入细胞后，５一甲基四氢叶酸 已发现叶酸、维生素Ａ、维生素Ｅ等营养素摄人不足可增加宫 颈癌的发生风险＿３］。笔者拟就叶酸与宫颈癌关系的研究进展 综述如下。 为半胱氨酸合成甲硫氨酸提供甲基，自身则形成四氢叶酸 （ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ，ＴＨＦ）。亚甲基四氢叶酸脱氢酶 （ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒ０ｆｏ１ａｔｅ ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，ＭＴＨＦＤ）有３种功 １ 叶酸的摄取和代谢 能，分别催化ＴＨＦ向１Ｏ一甲酰基四氢叶酸、１ｏ一甲酰基四氢叶酸 向５，１Ｏ一次甲基四氢叶酸、５，１０一次甲基四氢叶酸向５，１０亚甲 人体内的叶酸主要以单聚谷氨酸的形式进行转运Ⅲ，而饮 食中的叶酸则以多聚谷氨酸的形式存在。因此摄人体内的多 聚谷氨酸需要被分解为单聚谷氨酸才能发挥生物效应。叶酸 基四氢叶酸转化。ＭＴＨＦＤ在叶酸代谢过程中发挥了重要作 用，是叶酸代谢的关键酶。叶酸在嘌呤合成过程中提供一碳单 位，此外，脱氧尿嘧啶核苷单磷酸（ｄｅｏｘｙ—ｕｒｉｄｉｎｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ｄＵＭＰ）由５，１Ｏ一亚甲基四氢叶酸提供一个亚 ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—５２５０．２０１５．０５．０２３ 基金项目：国家卫计委公益性行业科研专项（２０１４０２０１０）；山西省 甲基基团形成脱氧胸腺嘧啶核苷单磷酸（ｄｅｏｘｙ—ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ 卫计委科研课题青年项目（２０ｌ３０１０１５） 作者单位：０３０００１太原，山西医科大学第二医院妇产科 通信作者：郝敏，Ｅｍａｉｌ：２ｙｕａｎｈａｏｍｉｎ＠１６３．ｃｏｒｎ ｍ０ｎｏｐｈ０ｓｐｈａｔｅ，ｄＴＭＰ），５，１０一亚甲基四氢叶酸则脱甲基形 成二氢叶酸（ｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ，ＤＨＦ）。ＤＨＦ又可以在二氢叶酸还 原酶（ｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ，ＤＨＦＲ）的作用下还原为ＴＨＦ。 中华妇幼临床医学杂志（电子版） 笙 旦箜 鲞笠 ５，１０一亚甲基四氢叶酸可以在ＭＴＨＦＲ的作用下进一步还原为 ５－甲基四氢叶酸。叶酸作为一碳单位的载体，参与嘌呤、嘧啶等 重要物质的生物合成嘲，参与蛋白质代谢、甲硫氨酸循环及氨 基酸之间的相互转化，同时亦参与重要甲基化合物的合成，并 与维生素Ｂ。：共同促进红细胞的生成和成熟。 ２叶酸缺乏与宫颈癌发生的可能机制 叶酸与宫颈癌的关系是近年来国内外研究的热点。越来 越多的研究结果显示叶酸缺乏可增加宫颈癌的发生风险 ，但 具体发病机制尚不清楚，目前认为可能的作用机制有：①叶酸 缺乏影响正常的ＤＮＡ甲基化；②叶酸缺乏影响ＤＮＡ的合成和 修复；③叶酸缺乏可以增强致癌病毒的作用；④叶酸缺乏时，Ｔ 淋巴细胞不能正常增殖，损害了机体免疫监视系统，使恶变细 胞发生免疫逃逸。其中，学者关注最多的是前２种作用机制。 ２．１叶酸缺乏影响正常的ＤＮＡ甲基化 近年来，国内外关于ＤＮＡ甲基化的研究越来越多，ＤＮＡ 甲基化作为表观遗传学重要的分子机制之一，受到了越来越多 的关注 。所谓ＤＮＡ甲基化是指在ＤＮＡ甲基化转移酶 （ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｔｒａｓｆｅｒａｓｅ）的作用下，由 腺苷甲硫氨酸 （Ｓ－ａｄｅｎｏｓｙｌｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ，ＳＡＭ）提供甲基基团并将其共价结合到 ＣｐＧ二核苷酸的胞嘧啶５ 碳原子上，生成５，＿甲基胞嘧啶的过 程。这种共价修饰主要发生在ＣｐＧ岛，所谓ＣｐＧ岛是指基因 组序列中ＣｐＧ二核苷酸的含量超过其他区域１ｏ倍以上的特定 区域，通常位于基因启动子区或其他区域［９１０］。不过， ＤＮＡ甲基化也不仅仅局限于ＣｐＧ岛内，“ＣｐＧ岛海滩（ＣｐＧ ｉｓｌａｎｄ ｓｈｏｒｅｓ）”一词用来描述在基因组中紧邻ＣｐＧ岛（距离不 超过２ ｋｂ），ＣｐＧ密度较低的区域。发生于ＣｐＧ岛海滩内的 ＤＮＡ甲基化修饰现象也与基因转录抑制有着密切关系。但是 绝大部分组织特异性的ＤＮＡ甲基化修饰现象似乎都发生在 ＣｐＧ岛内，而不是ＣｐＧ岛海滩内。 ２．１．１ ＤＮＡ甲基化的作用ＤＮＡ甲基化与基因表达沉默相 关，ＣｐＧ岛异常高甲基化可能导致抑癌基因转录失活，从而使 抑癌基因表达沉默，而ＣｐＧ岛异常低甲基化，可能导致原癌基 因被激活，从而诱发细胞癌变＿ｊ ”］。李碧岚和万小平『１ 研究 结果发现，在宫颈癌的发生、发展过程中多种基因发生了甲基 化修饰，且甲基化程度与宫颈病变程度有一定相关性。如 ＣＤＨ１３、ＣＤＨ１、ＤＡＰＫ１、ＣＡＤＭ１、Ｈ０ＸＡ１１、ＴＷＩＳＴ１、ＲＡＲ－Ｉ３、 ＣＤＫＮ２ａ、ＲＡＳＳＦ１、ＳＯＸｌ等因子［”］。Ｗｅｎｔｚｅｎｓｅｎ等［“ 对 ４ ３７６例不同级别宫颈病变患者的研究结果发现，ＤＡＰｌＫｊ、 ＣＡＤＭ１、ＲＡＲ一口等基因甲基化现象广泛存在于宫颈癌组织中。 Ｗｉｄｓｃｈｗｅｎｄｔｅｒ等ｌ ｌ在宫颈癌患者血清中检测ＣＤＨ１３和 ＣＤＨ１甲基化状态，发现ＣＤＨ１３及ＣＤＨ１甲基化呈阳性的宫 颈癌患者比呈阴性患者的预后差。Ｍｉｓｓａｏｕｉ等¨１ ］在宫颈正常 组织、良性病变组织、宫颈上皮内瘤变（ｃｅｒｖｉｃａｌ ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｎｅｏｐｌａｓｉａ，ＣＩＮ）Ｉ～Ⅲ及宫颈癌组织中检测ＣＤＨ１３、ＤＡＰＫ１ 基因甲基化，发现在ＣＩＮ Ｉ～Ⅲ及宫颈癌组织中ＣＤＨ１３、 ＤＡＰＫ１启动子均发生甲基化，且随着病变的进展，甲基化程度 增加（Ｐ＜０．０５），而在正常宫颈组织及良性病变组织中， ＣＤＨ１３、ＤＡＰＫ１基因未发现甲基化。Ｐａｔｈａｋ等＿】 ］研究结果显 ・ ６５７・ 示，从正常组织进展到宫颈癌，ＣＤＨ１、ＲＡＲ口及ＨＩＣ１的甲基化 频率逐步增加，二者比较，差异有统计学意义（Ｐ＜Ｏ．０５）。 ２．１．２ ＤＮＡ甲基化导致基因沉默的机制 尽管目前已有多 种假设，但仍不清楚参与基因沉默的是ＣｐＧ岛内某几个关 键的ＣｐＧ位点超甲基化，还是整个ＣｐＧ岛超甲基化，或是二者 皆有。迄今，有３种可能的作用机制可解释ＤＮＡ甲基化的转 录抑制过程。第１种机制是ＤＮＡ甲基化直接干扰特异转录因 子与各自启动子的识别位置结合，几种转录因子能识别ＣｐＧ残 基的序列，当ＣｐＧ残基上的Ｃ被甲基化后结合作用即被抑制， 但是许多转录因子对ＤＮＡ甲基化不敏感，也并非所有和转录 因子结合的特异ＤＮＡ序列都包含ＣｐＧ二核苷酸，ＤＮＡ甲基 化对上述这些转录因子基本不起抑制作用。第２种ＤＮＡ甲基 化转录抑制机制是通过在甲基化的ＤＮＡ上结合特异的转录阻 遏物，又称为甲基一ＣｐＧ结合蛋白，而起作用口 ，这种蛋白质能 与转录因子竞争甲基化的ＤＮＡ结合位点。第３种机制是通过 影响染色质结构。ＤＮＡ甲基化的转录抑制仅在染色质组装 后，即使一个很强的转录活化因子也不能抵消由于ＤＮＡ甲基 化作用诱导的染色质失活所产生的效果。此外，除了稳定失活 状态外，ＤＮＡ甲基化也能通过阻止转录因子的进入以阻遏染 色质的活化。 ２．１．３ 叶酸在ＤＮＡ甲基化中的作用 在正常情况下，ＤＮＡ 甲基化后基因转录被抑制，叶酸缺乏可以影响ＤＮＡ甲基化，使 被阻滞的基因发生转录。在肿瘤发生过程中，叶酸缺乏可引起 甲基化模式紊乱，具体表现为癌基因的低甲基化和抑癌基因 ＣｐＧ岛的高甲基化。越来越多的研究结果发现，叶酸和ＤＮＡ 甲基化之间的关系非常密切。叶酸是甲基集团的来源之一，叶 酸缺乏时，ＳＡＭ合成减少，影响甲基基团的供给，从生化途径 上影响ＤＮＡ甲基化。体内外实验结果均证实，叶酸缺乏可导 致基因组低甲基化和染色体损害［ 】。Ｊｏｃｏｂ等 ｌ＿研究结果 显示，叶酸水平低时，其代谢产物５一甲基四氢叶酸的基因组甲 基化水平也降低；补充叶酸后，则升高。叶酸缺乏可引起ＤＮＡ 甲基化模式紊乱，尤其对抑癌基因的影响更为严重。实验诱导 的动物ＤＮＡ甲基化异常可裸鼠发生肿瘤［２ ，主要与抑癌 基因Ｐ５３的甲基化作用有关。Ｓｈｉｔｆ等＿２。 研究结果显示， 叶酸缺乏可导致抑癌基因Ｐ５３编码区域低甲基化，补充叶酸则 可逆转该区域发生的低甲基化现象。在肿瘤发生过程中，基因 组ＤＮＡ总体的甲基化水平降低，而低甲基化的肿瘤患者，体内 叶酸水平也往往低于健康个体。诸多研究结果发现，宫颈癌组 织和细胞中Ｐ１６基因等抑癌基因ＣｐＧ岛高甲基化，而ｃ—Ｍｙｃ 等癌基因ＣｐＧ岛低甲基化口 。Ｎｕｏｖｏ等［２ 以原位杂交甲基 化特异性聚合酶链反应（ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ，ＰＣＲ）方法 研究宫颈癌抑癌基因Ｐ１６的甲基化程度，发现Ｐ１６基因的高甲 基化往往发生在早期宫颈癌患者中，因甲基化使ｐｌ６蛋白表达 缺失，导致宫颈癌变并进一步发展为浸润性宫颈癌。Ｄｏｎｇ 等＿２ 对５３例宫颈癌标本中的６种肿瘤相关基因启动子的甲基 化状态进行研究，结果发现７９ 标本中有至少１种基因的启动 子区域发生异常甲基化，而对照组中均未发生甲基化。这提示 在宫颈癌发生、发展过程中，启动子区的异常甲基化是一种频 发的现象。高晨菲等ｌｌ２ 研究结果显示，叶酸可降低ＦＨｊＴ抑 ・６５８・ Ｃｈｉｎ Ｊ Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏ１ Ｐｅｄｉａｔｒ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｅｄ），Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１５，Ｖｏ１１１．Ｎｏ．５ ．癌基因的ＤＮＡ甲基化水平，逆转其在转录和功能水平的异常 表达。 提示叶酸可能在癌变初起时影响ＨＰＶ病毒癌基因的转录和复 制，而对已癌变细胞ＨＰＶ病毒转录产生的作用微弱［ａ ７ ａ８］。 ２．２ 叶酸缺乏影响ＤＮＡ的合成和修复 叶酸是一碳单位的载体，其携带的一碳单位可用于嘌呤、 嘧啶、氨基酸的最初合成，并可用于氨基酸之间的相互转化，是 核酸的主要组成部分，因此在细胞和增殖中起着主要作 Ｐｉｙａｔｈｉｌａｋｅ等 随访研究结果发现，体内叶酸水平高的 ＨＰＶ１６呈阳性妇女发生ＣＩＮＩＩ及其以上病变的几率低于体内 叶酸缺乏者，提示叶酸缺乏可能促进ＨＰＶ１６的妇女感染的妇 女发生宫颈癌。另有研究结果显示，血清叶酸缺乏同时感染 用。叶酸同时是一种辅酶，和相关的酶结合参与机体代谢过 程。叶酸在嘌呤和嘧啶核苷酸的合成中起着非常重要的作用， 直接影响蛋白质和ＤＮＡ的合成，维持ＤＮＡ完整性和稳定性。 流行病学相关证据显示，叶酸缺乏可干扰正常的ＤＮＡ代谢过 ＨＰＶ１６罹患宫颈癌的危险度为１７．４５，且存在交互作用 。ｌ。 提示叶酸缺乏可能与ＨＰＶ感染存在协同作用，增加宫颈癌的 发生风险。 综上所述，叶酸缺乏可能通过影响ＤＮＡ的甲基化和ＤＮＡ 程，影响ＤＮＡ合成和修复，使肿瘤发病风险升高。其具体机制 可能表现为尿嘧啶错配和ＤＮＡ修复障碍；此外，叶酸缺乏可影 响嘌呤的生物合成，使可利用的核苷减少从而影响ＤＮＡ合成 及修复【 。叶酸在核苷酸合成过程中起着非常重要的作用， 以叶酸代谢产物５，ｌＯ一甲炔基四氢叶酸作为甲基供体，ｄｕＭＰ 在胸腺嘧啶脱氧核糖核苷合成酶的作用下转变为ｄＴＭＰ，再合 成ｄＮＭＰ。叶酸缺乏时，无法提供充足的甲基，导致ｄＵＭＰ不 能甲基化为ｄＴＭＰ，从而使ｄＵＭＰ过量堆积，二者比例发生失 调，ＤＮＡ聚合酶无法及时识别ｄＵＭＰ和ｄＴＭＰ时，ｄＵＭＰ便 代替ｄＴＭＰ被错误掺人ＤＮＡ中，而ＤＮＡ中尿嘧啶掺入过多 会增加ＤＮＡ双链断裂的机会，导致ＤＮＡ不稳定性增高，进一 步促进细胞恶性转化，从而增加了肿瘤发生风险。Ｂａｙｌｉｎ等∞１］ 相关研究结果亦与此相符。 叶酸缺乏时，尿嘧啶错误掺人ＤＮＡ的机会增加，掺入的 ｄＵＭＰ可被损伤修复系统识别，并由特异性糖苷酶切除，如果 在距离小于ｌ２ ｂｐ的互补ＤＮＡ双链上同时切除ｄＵＭＰ，将导 致双链短暂断裂；如果叶酸缺乏一直持续，尿嘧啶的错误掺人 和不断修复将陷入无效的恶性循环中，并最终导致ＤＮＡ分子 频繁发生断裂，从而引起染色体结构断裂、损伤。如果ｄＵＭＰ 未被及时切除，将在后续的ＤＮＡ复制过程中发生Ｇ—Ｃ交换，引 起基因突变，为细胞恶性转化创造了条件。Ｃｈｏｉ等 研究叶 酸缺乏对小鼠结肠的影响时发现，叶酸缺乏可使ＤＮＡ切除修 复能力下降；同样的结论出现在叶酸缺乏对人体永生化结肠细 胞的体外实验中，该研究显示叶酸缺乏时不能有效修复ＤＮＡ 损伤口 。 ２．３叶酸缺乏可以增强致癌病毒的作用 研究结果证实，人乳头状瘤病毒（ｈｕｍａｎ ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ， ＨＰＶ）的持续感染是宫颈癌发生的主要原因，ＨＰＶ病毒的Ｅ６ 基因和Ｅ７基因是主要的癌基因，在细胞恶性转化和永生化中 起主要作用 。Ｅ２基因病毒癌基因的转录过程，可阻断 Ｅ６、Ｅ７基因的转录。在病毒基因组整合到宿主细胞染色体的 过程中，往往造成Ｅ２基因片段的缺失或功能失活，使Ｅ６基因 过表达，从而导致Ｅ２、Ｅ６基因比例失调，促进细胞发生恶性转 化 。郑荣等 研究结果显示，ＨＰＶ１６整合状况与宫颈病变 程度密切相关，随着不同级别ＣＩＮ到宫颈浸润癌病变级别的升 高，ＨＰＶＩ６整合几率也增加。由此可见，宫颈癌细胞中ＨＰＶ 的整合可能影响ＨＰＶ癌基因的表达。此外，亦有研究结果表 明，叶酸缺乏可能在宫颈癌前病变阶段起作用，对已发生的宫 颈癌变则作用不明显，补充叶酸可逆转宫颈癌前病变的进展。 合成及修复功能，使宫颈癌发病风险上升；补充叶酸可改善 ＣＩＮ情况，抑制癌细胞增殖，可能会降低宫颈癌发生风险。但 迄今为止，叶酸在宫颈癌发生、发展中的作用及确切作用机制 尚未阐明，尚需大样本量的随机、双盲对照实验进一步研究 证实。 参 考 文 献 １ ．早期宫颈癌根治术中保留盆腔自主神经的效果研究［Ｊ］．中 国现代医药杂志，２０１５，１７（６）：１ ３． ２ 韩历丽．子宫颈癌、乳腺癌筛查策略概述［Ｊ］．北京医学，２０１４，３６ （１１）：８９３－８９４． ３ Ｐａｔｈａｋ Ｓ，Ｂａｊｐａｉ Ｄ，Ｂａｎｅｒｊｅｅ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｒｕｍ ｏｎｅ ｃａｒｂｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ ａｎｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｎｕｔｒ Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，６６ （５）：８１８ ８２４． ４ 张丹参．维生素：营养与健康基础．３版［Ｍ］．北京：科学出版社， ２００９：４１８ ４３０． ５ Ｄａｖｉｓ ＣＤ，Ｕｔｈｕｓ ＥＯ． ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ，ｃａｎｃｅｒｓｕｓｃｅｐｔ｜ｈ订ｉｔｙ， ａｎｄ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｉｎｔｅｒｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｅｘｐ Ｂｉｏｉ Ｍｅｄ：Ｍａｙ ｗｏｏｄ，２００４， ２２９ １ ９８８—９９５． ６ 王金桃，马晓晨，程玉英，等．叶酸与宫颈癌关系的病例对照研究 ＥＪ］．中华流行病学杂志，２００６，２７（５）：４２４ ４２７． ７ １．ａｉｒｄ ＰＷ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｏｆ ｇｅｎｏｍｅ ｗｉｄｅ ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ＥＪ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇｅｎｅｔ，２０１０，ｌ１（３）：１９１ ２０３． ８ Ｂｈｕｔａｎｉ Ｎ，Ｂｒａｄｙ ＪＪ，Ｄａｍｉａｎ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ｔｏｗａｒｄｓ ｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｅｙ ｒｅｑｕｉｒｅｓ ＡＩＤ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＤＮＡ ｄｅｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ［Ｊ］． Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６３（７２８４）：１０４２—１０４７． ９ Ｇａｒｄｉｎｅｒ－Ｇａｒｄｅｎ Ｍ，Ｆｒｏｍｍｅｒ Ｍ．ＣｐＧ ｉｓｌａｎｄｓ ｉｎ ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ ｇｅｎｏｍｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ，１９８７，１ ９６（２）：２６１－２８２． １０ Ｔａｋａｉ Ｄ，Ｊｏｎｅｓ ＰＡ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＣｐＧ ｉｓｌａｎｄｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅｓ ２１ ａｎｄ ２２［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ， ２００２，９９（６）：３７４０—３７４５． １ １ Ｗｏｌｆｆ ＥＭ，Ｂｙｕｎ ＨＭ，Ｈａｎ ＨＦ，ｅｌ ａ１．Ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ＩＡＮＥ—ｌ ｐｒｏｍｏｔｅｒ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ａｎ ａｌｔｅｒｎａｔｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ｏｆ ｔｈｅ ＭＥＴ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｉｎ ｂｌａｄｄｅｒｓ ｗｉｔｈ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＰＩ ｏＳ Ｇｅｎｃｔ，２０１０，６（４）： ｅｌ０００９１７． １２ Ｓｈａｒｍａ Ｓ，Ｋｅｌｌｙ ＴＫ，Ｊｏｎｅｓ ＰＡ．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］． Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２Ｏ１０，３１（１）：２７－３６． １ ３ 李碧岚，万小平．表观遗传学与妇科肿瘤发生、演进及治疗的 研究进展［Ｊ］．临床肿瘤学杂志，２Ｏｌ２，１７（１）：７４—８Ｏ． Ｉ ４ Ｗｅｎｔｚｅｎｓｅｎ Ｎ，Ｓｈｅｒｍａｎ ＭＥ，Ｓｃｈｉｆｆｍａｎ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｕｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｍａｒｋｅｒｓ ｉｎ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ ｅａｒｌｙ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ：ａｐｐｒａｉｓａｌ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔａｔｅ ｏｆ－ｔｈｅｓｃｉｅｎｃｅ［Ｊ］．Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ，２００９，１ １２（２）：２９３ 中华妇幼临床医学杂志（电子版）２０１５年１Ｏ月第１１卷第５期 ・ ６５９・ ２９９． ｌ５ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｏｆ ｔｈｅ ｕｔｅｒｉｎｅ ｃｅｒｖｉｘ［Ｊ］．Ｃｌｉｎ Ｃａｎｅｅｒ Ｒａｓ，２００１，７（７）：ｌ９８２—１９８６． ２８ Ｗｉｄｓｃｈｗｅｎｄｔｅｒ Ａ，Ｉｖａｒｓｓｏｎ Ｉ ，Ｂｌａｓｓｎｉｇ Ａ，ｅｔ ａ１．ＣＤＨ １ ａｎｄ ＣＤＨ１３ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｓｅｒｕｍ ｉｓ ａｎ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｍａｒｋｅｒ 高晨菲，康慧杰，王金桃，等．叶酸对脆性组氨酸三联体基因表达 的影响及对宫颈癌细胞增殖凋亡的作用［Ｊ］．中华流行病学杂志， ２Ｏ１４。３５（５）：５６９－５７２． ｉｎ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００４，１０９（２）：１６３ １６６． Ｍｉｓｓａｏｕｉ Ｎ。 Ｈｍｉｓｓａ Ｓ．Ｔｒａｂｅｌｓｉ Ａ。 ｅｔ ａ１．Ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＤＨ１ ３．ＤＡＰＫ１ ａｎｄ ＴＷＪＳＴｊ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ２９ ３０ 缪小平，林东昕．叶酸与肿瘤ＥＪ］．癌症，２００３，２２（６）：６６８—６７１． Ｃｒｏｔｔ ＪＷ， Ｍａｓｈｉｙａｍａ ＳＴ， Ａｒｕｅｓ ＢＮ， ｅｌ ａ１． ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒｏｕｓ ｌｅｓｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｕｔｅｒｉｎｅ ｃｅｒｖｉｘ［Ｊ］． Ｐａｔｈｏｌ Ｒｅｓ Ｐｒａｔｔ，２０１１，２０７（１）：３７—４２． Ｐａｔｈａｋ Ｓ，Ｂｈａｔｌａ Ｎ，Ｓｉｎｇｈ Ｎ．Ｃｅｒｖｉｃａｌ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｓ Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ Ｃ６７７Ｔ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｄｏｅｓ ｎｏｔ ａｌｔｅｒ ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｕｒａｃｉｌ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ＤＮＡ ｉｎ ｖｉｔｒｏ［Ｍ］．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ， ２００１，２２（７）：１０１９—１Ｏ２５． ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｏｎｅ—ｃａｒｂｏｎ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ， ２０１２，３６９（１—２）：１－７． １８ Ｂａｙｌｉｎ ＳＢ，Ｈｅｒｍａｎ ＪＧ，Ｇｒａｆｆ ＪＲ，ｅｌ ａ１．ＡＩｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＤＮＡ Ｄｈａｓａｒａｔｈｙ Ａ，Ｗａｄｅ ＰＡ．Ｔｈｅ ＭＢＤ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆａｍｉｌｙ—ｒｅａｄｉｎｇ ａｎ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ：ａ ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ ａｓｐｅｃｔ ｏｆ ｎｅｏｐｌａｓｉａ［Ｊ］．Ａｄｖ Ｃａｎｃｅｒ Ｒａｓ，１９９８，７２：１４１—１９６． ３２ ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ ｍａｒｋ？ＥＪ］．Ｍｕｔａｔ Ｒｅｓ，２００８，６４７（卜２）：３９—４３． Ｆｅｎｅｅｈ Ｍ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｆｏｌｉｏ ａｃｉｄ ａｎｄ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ１２ ｉｎ ｇｅｎｏｍｉｅ Ｃｈｏｉ ＳＷ，Ｋｉｍ ＹＩ，Ｗｅｉｔｚｅｌ ＪＮ，ｅｔ ａ１．Ｆｏｌａｔｅ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｉｍｐａｉｒｓ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ ＥＪ］．Ｍｕｔａｔ Ｒｅｓ，２００ｉ，４７５（１－２）：５７—６７． ２Ｏ Ｆｏｗｌｅｒ ＢＭ，Ｇｉｕｌｉａｎｏ ＡＲ，Ｐｉｙａｔｈｉｌａｋｅ Ｃ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ＤＮＡ ｅｘｃｉｓｉｏｎ ｒｅｐａｉｒ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｌｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔ［Ｊ］．Ｇｕｔ，１９９８，４３ （１）：９３－９９． ３３ ｉｎ ｃｅｒｖｉｃａｌ ｔｉｓｓｕｅ：ｉｓ ｔｈｅｒｅ ａ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｆｏｌａｔｅ ｓｔａｔｕｓ￣［Ｊ］． Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ Ｐｒｅｙ，１９９８，７（１０）：９０卜９０６． Ｄｕｔｈｉｅ ＳＪ，Ｎａｒａｙａｎａｎ Ｓ，Ｂｌｕｍ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｆｏｌａｔｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｉｎｄｕｃｅｓ ｕｒａｃｉｌ ｍｉｓｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ＤＮＡ ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｊａｃｏｂ ＲＡ，Ｇｒｅｔｚ ＤＭ，Ｔａｙｌｏｒ ＰＣ，ｅｌ ａ１．Ｍｏｄｅｒａｔｅ ｆｏｌａｔｅ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｐｌａｓｍａ ｈｏｍｏｅｙｓｔｅｉｎｅ ａｎｄ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ＤＮＡ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ＤＮＡ ｅｘｃｉｓｉｏｎ ｒｅｐａｉｒ ｉｎ ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚｅｄ ｎｏｒｍａｌ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｎｕｔｒ Ｃａｎｃｅｒ，２０００，３７（２）：２４５—２５１． ３４ ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ ｗｏｍｅｎ［Ｊ］．Ｊ Ｎｕｔｒ，１９９８，１２８ （７）：１２０４—１２１２． ２２ 任睿，刘会玲，祝秉东，等．高危型ＨＰＶ Ｅ６、Ｅ７蛋白致宫颈癌的分 子机制研究ｆＪ］．甘肃中医学院学报，２ｏ１Ｏ，２７（４）：７ｏ一７４． Ｋｉｍ ＹＩ，Ｐｏｇｒｉｂｎｙ ＩＰ，Ｂａｓｎａｋｉａｎ ＡＧ，ｅｔ ａ１．Ｆｏｌａｔｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ ３５ Ｎｏｍｉｎ￣Ｙ，Ｍａｓｓｏｎ Ｍ，Ｃｈａｒｂｏｎｎｉｅｒ Ｓ，ｅｌ ａ１．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ａｎｄ ｒａｔｓ ｉｎｄｕｃｅｓ ＤＮＡ ｓｔｒａｎｄ ｂｒｅａｋｓ ａｎｄ ｈｙｐｏｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｅ６ ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎ：ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐ５３ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｇｅｎｅ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ，１９９７，６５（１）： ４６—５２． ｐａｔｈｗａｙｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ—ｍｅｄｉａｔｅｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］． Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２００６，２１（５）：６６５－６７８． ３６ ２３ Ｓｈｉｔ ｆＳＪ，Ｑｉａｏ Ｉ ，Ｔｓａｉ ＬＩ ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｌｉｎｄａｃ ｓｕｌｆｉｄｅ，ａｎ ａｓｐｉｒｉｎ—ｌｉｋｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ，ｃａｕｓｅｓ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｑｕｉｅｓｃｅｎｃｅ，ａｎｄ 郑莹，彭芝兰，楼江燕，等．宫颈癌及癌前病变ＨＰＶ一１６存在状态 检测的研究口］．中国肿瘤临床，２００６，３３（１７）；９６１－９６５． 赵建学，刘顺英，单兆伟，等．叶酸对胃癌癌前状态细胞凋亡和基 ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ＨＴ一２９ ｃｏｌｏｎ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ。１９９５，９６（１）：４９１—５０３． 因表达的影响［Ｊ］．中华消化杂志，２００２，２２（３）：１８９—１９Ｏ． ３８ 任力群，刘萍，余振东，等．Ｐ１６基因启动子甲基化与官颈病变恶性 程度相关性的研究［Ｊ］．中国现代医学杂志，２００９，１９（２）：１９２— １９４． ２５ Ｋｈｏｓｒａｖｉａｎｉ Ｋ，Ｗｅｉｒ ＨＰ，Ｈａｍｉｈｏｎ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｅｆｌｅｅｔ ｏｆ ｆｏｌａｔｅ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｎ ｍｕｃｏｓａｌ ｃｅｌｌ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｉｇｈ ｒｉｓｋ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２００２，５１（２）：１９５—１９９． ３９ 温程，李健，周裕林，等．宫颈癌中ｃ￣ｍｙｃ基因表达与叶酸的相关性 Ｐｉｙａｔｈｉｌａｋｅ ＣＪ，Ｍａｃａｌｕｓｏ Ｍ，Ｂｒｉｌｌ Ｉ，ｅｔ ａ１．Ｉ ｏｗｅｒ ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ｆｏｌａｔｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｅ ＨＰＶ一１６－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｒｉｓｋ ｏｆ ｃｅｒｖｉｃａｌ 研究［Ｊ］．海峡预防医学杂志，２００９，１５（１）：２４—２７． ２６ Ｎｕｏｖｏ ＧＪ，Ｐｌａｉａ ＴＷ，Ｂｅｌｉｎｓｋｙ ＳＡ，ｅｔ ａ１．Ｉｎ ｓｉｔｕ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｐ１ ６ ｇｅｎｅ ａｓ ａｎ ｅａｒｌｙ ３５ ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｎｅｏｐｌａｓｉａ［Ｊ］．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，２００７，２３（３）：２０３—２１０． 赵林，刘四清．宫颈癌中ＪＡＫ２／ｓＴＡＴ３信号通道介导ｂａｘ、ｂｅｌ一２ ｅｖｅｎｔ ｉｎ ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ，１９９９，９６ （２２）：１２７５４一ｌ２７５９． ２７ 的表达［Ｊ］．成都医学院学报，２Ｏ１４，９（５）：５５８—５６１． （收稿日期：２０１ ５－０５—０１ 修回日期：２０１５－０８—１２） Ｄｏｎｇ ＳＭ，Ｋｉｍ ＨＳ，Ｒｈａ ＳＨ，ｅｌ ａ１．Ｐｒｏｍｏｔｅｒ ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ 张晓燕，都敏，赵卫红．叶酸与宫颈癌关系的研究进展［Ｊ／ＣＤ］． 中华妇幼临床医学杂志：电子版，２０１５，１１（５）：６５６—６５９
