动物医学进展。２０１１，３２（６）：１７１—１７４ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔ细胞免疫重建的临床策略 尹帆，李 江，李玉谷 （华南农业大学兽医学院，广东广州５１０６４２） 摘要：Ｔ细胞不足或缺乏，与胸腺萎缩相关，往往发生在感染、自身免疫病、化疗／放疗、免疫系统老化 等过程中。逆转胸腺萎缩，重建Ｔ细胞免疫，目前已经或有望用于临床治疗的有ＩＬ＿７、ＩＬ－１５、１１＿，－１２、ＫＧＦ、 ＧＨ、Ｇｈｒｅｌｉｎ、Ｆｌｔ３Ｌ、性激素抑制剂、Ｔ细胞前体等，论文就这些制剂在Ｔ细胞免疫重建中的作用进行综述。 关键词：Ｔ细胞；ＩＬ一７；ＫＧＦ；ＧＨ；性激素 中图分类号：￥８５２．４ 文献标识码：Ｂ 文章编号：１００７—５０３８（２０１１）０６—０１７１—０４ Ｔ细胞不足或缺乏，将使细胞免疫功能下降甚 不足的ＨＩＶ－１感染者注射ＩＬ－７，其Ｔ细胞数量增 至缺乏，导致机体患感染性疾病和恶性肿瘤的风险 加，细胞因子分泌加强［４］。 增加。目前，一些重建Ｔ细胞免疫的方法正在尝 ＩＬ－１５主要对记忆性ＣＤ８＋Ｔ细胞起作用，既能 试。下面重点介绍已经或有望用于临床的方法。 诱导其增殖，也可通过上调Ｂｅｌ一２为其提供生存信 １ 白细胞介素－７（ＩＬ一７）、ＩＬ－１２、ＩＬ＿１５对Ｔ细 号。ＩＬ－１５既可加强体内记忆性ＣＤ８＋Ｔ细胞的增 胞免疫重建的作用 殖，也可通过诱导端粒酶的活性以保持端粒长度，从 ＩＩ＿，－７主要由胸腺和骨髓的基质细胞产生。胸腺 而增强体外培养的Ｔ细胞的增殖能力［５］。ＩＬ一１５对 的ＣＤ３一ＣＤ４一ＣＤ８一、ＣＤ４ 、ＣＤ８＋胸腺细胞，７ Ｔ 记忆性ＣＤ８＋Ｔ细胞的功能也是重要的，ＩＬ－１５的减 细胞，树突状细胞等表达有ＩＬ－７受体（ＩＬ－７Ｒ）。ＩＬ＿ 少将导致其对细菌和病毒抗原的免疫应答迟钝。例 ７通过与ＩＬ－７Ｒ结合，促进胸腺细胞的发育分化，是 如，ＩＬ－１５＿／一型小鼠接种水痘疫苗或李斯特菌疫苗 产生７艿Ｔ细胞和树突状细胞所必需的。用抗ＩＬ－７ 后，抗原特异性Ｔ细胞显著少于对照组小鼠。ＩＬ－１５ 抗体处理小鼠，以及ＩＬ一７Ｒａ／Ｉ卜７有缺陷或其基因 既可增强抗原特异性ＣＤ８ Ｔ细胞的免疫应答，也 敲除的小鼠，其Ｔ细胞发育严重受损，只有少量的 能诱导非抗原特异性ＣＤ８ Ｔ细胞的平衡扩增。对 ｄＢＴ细胞发育，而缺乏 艿Ｔ 细胞。在人类，ＩＬ＿７Ｒａ １１＿，－１５＿／一型小鼠和野生型小鼠给予脂多糖（ＬＰＳ）或 的缺失，将导致缺乏Ｔ细胞和ＳＣＩＤ的发生。ＩＬ－７ 多聚次黄嘌呤核苷：多聚胞嘧啶核苷酸（ｐｏｌｙ Ｉ：Ｃ） 既能促进Ｔ细胞的增殖，也可上调抗凋亡因子Ｂｃｌ－２ 后，其Ｔ细胞的扩增是不同的，在ＩＬ－１５＿／一型小鼠， 的表达，提高Ｔ细胞的存活率，从而维持外周Ｔ细 几乎缺乏记忆性ＣＤ８ Ｔ细胞的增殖，而在野生型 胞的动态平衡。小鼠自体或异体造血干细胞移植后 注射ＩＬ－７，可以促进胸腺Ｔ细胞的产生，加强新迁 小鼠，则出现其快速增殖；在野生型小鼠，如果同时 出胸腺的Ｔ细胞的增殖，减少外周Ｔ细胞的凋亡， 给予抗ＩＬ一１５Ｒ（ＣＤ１２２）抗体，则这种增殖效应将被 从而增强Ｔ细胞的重建。ＩＬ一７治疗不仅可以增加 消除，说明其是ＩＬ－１５所致［６］。 Ｔ细胞的数量，而且还能增强其功能。病人注射 ＩＬ－１２可以充当１Ｉ＿．－７和ＩＬ－２的辅助因子，支持 ＣＹＴ９９００７（－－种重组非糖基化ＩＬ－７），可以诱导初 胸腺细胞的增殖和发育。虽然在衰老的野生型小 始型和记忆性ＣＤ４ ／ＣＤ８ Ｔ细胞持续扩增。异体 鼠，ＩＬ－１２的水平并不下降，但在衰老的ＩＬ＿１２ｂ＿／一 造血干细胞移植者使用ＣＹＴ９９Ｏ０７，其Ｔ细胞数量 小鼠，其胸腺退化将加速。用ＩＬ一７或ＩＬ－２同时结合 增加［】］。感染ＳＩＶ的恒河猴注射ＩＬ－７，其免疫功能 ＩＬ－１２刺激体外培养的胸腺细胞，将协同性加强其增 得到改善［２ ；老年恒河猴注射ＩＬ＿７，其ＴＲＥＣ水平 殖。经野生型腺病毒处理后，对衰老的小鼠给予重 增加，对流感疫苗的免疫应答增强［３］。Ｔ细胞严重 组的腺病毒ＩＬ广１２（ＡｄＩＬ＿ｌ２），其细胞毒性Ｔ细胞的 收稿日期：２Ｏｌｉ－Ｏｌ一２９ 基金项目：国家自然科学基金项目（３０８７１８３４）；高校博士点专项科研基金项目（２００９４４０４１１００１５） 作者简介：尹帆（１９８６一），女，湖北天门人，硕士研究生，主要从事动物组织胚胎学研究。＊通讯作者 １７２ 动物医学进展２０１１年第３２卷第６期（总第２１６期） 应答增强；１８月龄的衰老小鼠用ＡｄｌＬ－１２处理后， ４ Ｇｈｒｅｌｉｎ对Ｔ细胞免疫重建的作用 Ｇｈｒｅｌｉｎ是一种肽类激素，为生长激素促泌素受 体（ＧＨＳＲ）的内源性配体，具有促进生长激素分泌、 调节动物摄食和能量平衡等广泛的生物学作用。近 年来发现，胸腺、脾脏、淋巴结等处免疫器官的多种 免疫细胞，包括Ｔ细胞、Ｂ细胞、巨噬细胞、单核细胞 等存在ＧＨＳＲ，表明Ｇｈｒｅｌｉｎ具有免疫调节作用［１ 。 此外，还发现Ｇｈｒｅｌｉｎ对退化的胸腺具有再生作用。 干扰素分泌增加，Ｔ细胞增殖反应与青年小鼠不 相上下，并有特异性抗原杀伤能力［７］。 ２ 角质细胞生长因子（ＫＧＦ）对Ｔ细胞免疫 重建的作用 ＫＧＦ主要由间充质来源的细胞产生。胸腺内 群独特的成纤维细胞是胸腺ＫＧＦ的主要生产 者Ｅ８３。此外，胸腺细胞也能产生ＫＧＦ。胸腺上皮细 ｉｎ类似物（生长激素促泌素， 胞表达ＫＧＦ的受体ＦＧＦＲ２ ＨＩ ｂ。ＫＧＦ通过加强胸 用人工合成的Ｇｈｒｅｌ腺上皮细胞的增殖和功能，促进胸腺Ｔ细胞的发 ＧＨＳ）处理正常老年小鼠３周，能够促进胸腺的再生 育，增加Ｔ细胞的产量，还能促进外周ＣＤ４ Ｆｏｘｐ３＋调节性Ｔ细胞的扩增［ｇ］。给予外源性 和胸腺细胞的增殖分化，改善胸腺的细胞构成，增加 Ｔ细胞的产生；处理后的老年小鼠接种具有转移性 的淋巴瘤细胞株，表现出对肿瘤发生及其随后转移 ＫＧＦ，能够增加老年和青年小鼠以及经辐射、环磷酰 胺或地塞米松处理的小鼠的胸腺大小，增加外周Ｔ 细胞的数量Ｅａｏ］。用ＫＧＦ治疗，可以恢复受损的胸 腺微环境，逆转年龄性的胸腺细胞减少，增强外周Ｔ 细胞的功能Ｌ】 。小鼠骨髓移植前用ＫＧＦ治疗，可 的抵抗能力，能杀伤淋巴瘤细胞的细胞毒性Ｔ细胞 产生增加。用ＧＨＳ处理ＳＣＩＤ模型老年小鼠后，骨 髓移植效果改善，胸腺大小和细胞组成显著增 加［１引。对１４月龄以上老年小鼠给予外源性Ｇ ｈｒｅｌｉｎ 以促进胸腺的再生和外周Ｔ细胞的重建［１引。放射 治疗后先用ＫＧＦ处理恒河猴，再进行ＣＤ３４ 造血 两周，其胸腺结构和功能明显改善，表现为胸腺细胞 和胸腺上皮细胞显著增多，脂肪细胞显著减少，从胸 腺新迁出的Ｔ细胞增多，外周Ｔ细胞的ＴＣＲ多样 性得到改善［１。３。 祖细胞的移植，能够促进Ｔ细胞的重建：在ＫＧＦ治 疗组，移植１年后胸腺结构恢复，而对照组其胸腺仍 然萎缩；经ＫＧＦ治疗后，初始型Ｔ细胞的数量以及 ＴＲＥＣ和ＴＣＲ的多样性增加，外周Ｔ细胞的功能 增强 引。 ５性激素对Ｔ细胞免疫重建的作用 在青春期性成熟后随着类固醇性激素产生增 加，胸腺逐渐萎缩，而通过外科手术切除性腺或化学 方法消除性激素，可以逆转胸腺萎缩。如果小鼠和 ３ 生长激素（ＧＨ）对Ｔ细胞免疫重建的作用 大鼠在性成熟前被阉割，则胸腺萎缩将推迟，若在老 ＧＨ主要由垂体产生，胸腺细胞、Ｔ细胞、巨噬 年时被阉割，则胸腺萎缩可以逆转，新生的Ｔ细胞 细胞等存在ＧＨ受体。一般认为，ＧＨ是通过刺激 数量增加、功能加强。给予促黄体素释放激素 ＩＧＦ－１产生抗凋亡信号作用于胸腺细胞，但也可能 作用于胸腺基质细胞以增加ＩＬ－７等的产生。胸腺 上皮细胞和巨噬细胞可以产生ＩＧＦ－１，而Ｔ细胞等 （ＬＨＲＨ）激动剂的变异体，能够增加胸腺重量并改 善年龄性的胸腺结构缺陷，胸腺出现明显的皮质、髓 质和皮髓交界区。小鼠手术去势后，胸腺增大，Ｔ细 存在ＩＧＦ－１受体。人的ＩＧＦ－１和ＧＨ水平随年龄增 长而下降，用ＧＨ或ＩＧＦ－１治疗后免疫功能增强。 ＧＨ基因缺陷的小鼠，其胸腺显著缩小，而经ＧＨ治 胞增殖加强，外周Ｔ细胞数量增加。用环磷酰胺诱 导淋巴细胞减少后，去势能够促进骨髓和胸腺功能 的恢复以及外周Ｔ细胞的重建［２ 。手术去势可以 疗后可以逆转。成年小鼠注射ＧＨ后，其胸腺功能 得以重建。缺乏ＧＨ的成年人用ＧＨ治疗，可以阻 止Ｔ细胞数量的下降，加强胸腺内Ｔ细胞的增 殖Ｅ１４３。ＧＨ一转基因小鼠以及用ＧＨ．治疗的人和动 物，其胸腺功能增强，表现为胸腺细胞和胸腺上皮细 加Ｅｌｓ３。小鼠自体或异体骨髓移植后用ＧＨ或ＩＧＦ－１ 患者用ＧＨ治疗后，其胸腺体积增大，功能加强，外 周Ｔ细胞总数和初始型Ｔ细胞比例增加［１ 。 加强造血干细胞移植后的免疫重建，促进所有胸腺 细胞亚群的恢复，并使Ｔ细胞数量增多、功能增强； 用ＬＨＲＨ激动剂的变异体对人进行化学去势，６Ｏ ９，６ 患者新迁出胸腺的Ｔ细胞和外周的Ｔ细胞显著增 加［２¨。研究表明，胸腺细胞和胸腺基质细胞均存在 胞增多，胸腺激素、细胞因子和趋化因子分泌增 雄激素和雌激素的受体，性激素可以直接或通过胸 腺基质细胞间接作用于胸腺细胞。雌激素能够抑制 素和雌激素也可通过启动Ｆａｓ／ＦａｓＬ或Ｃａｓｐａｓｅ途 ２ 。雄激 治疗，其胸腺细胞和外周Ｔ细胞数量增加。艾滋病 Ｂ选择期胸腺细胞的增殖而导致胸腺萎缩Ｌ径，直接或间接诱导胸腺细胞凋亡［２引。雌激素还对 尹帆等：Ｔ细胞免疫重建的临床策略 ｌ７３ 骨髓淋巴祖细胞起着负调作用。Ｌｉｎｅａｇｅ—Ｆｌｔ３ ｌｏｇｉｃａｌ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ＳＩＶ－ｉｎｆｅｅｔｅｄ ｒｈｅｓｕｓ ｍａｃａｑｕｅｓ ｕｎｄｅｒ ａｎ— Ｓｃａ－Ｉ ｃ－Ｋｉｔ＋细胞（含有将归巢于胸腺的早期胸腺 ｔｉｖｉｒａｌ ｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００６，１７６（２）：９１４—９２２． 祖细胞）随年龄增长而减少，而经手术去势后可使其 ［３］ Ａｓｐｉｎａｌｌ Ｒ，Ｐｉｄｏ－Ｌｏｐｅｚ Ｊ，Ｉｍａｍｉ Ｎ，ｅｔ ａ１．Ｏｌｄ ｒｈｅｓｕｓ ｍａ— ｃａｑｕｅｓ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－７ ｓｈｏｗ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ＴＲＥＣ ｌｅｖｅｌｓ 数量得以恢复，胸腺细胞各亚群的比例亦正常。 ａｎｄ ｒｅｓｐｏｎｄ ｗｅｌｌ ｔｏ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｒ￣ｕｖｅｎａｔ Ｒｅｓ， ６ Ｆｌｔ３Ｌ对Ｔ细胞免疫重建的作用 ２００７，１０（１）：５－１７． 研究表明，Ｆｌｔ３Ｌ（ｆｉｎｓ－ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ３ ｌｉ— ［４］Ｌｅｖｙ Ｙ，Ｌａｃａｂａｒａｔｚ Ｃ，Ｗｅｉｓｓ Ｌ，ｅｔ ａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｔ ｃｅｌ１ ｒｅｃｏｖ— ｅｒｙ ｉｎ ＨＩＶ－１一ｉｎｆｅｃｔｅｄ ａｄｕｌｔｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ＩＬ－７ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ ｇａｎｄ）可以增强Ｔ细胞的重建。在无胸腺小鼠， Ｉｎｖｅｓｔ，２００９，１１９（４）：９９７－１００７． ． Ｆｌｔ３Ｌ可以促进外周Ｔ细胞的扩增；而在野生型小 ［５］Ｌｉ Ｙ，Ｚｈｉ Ｗ，Ｗａｒｅｓｋｉ Ｐ，ｅｔ ａ１．ＩＬ－１５ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｅｌｏｍｅｒａｓｅ ａｎｄ 鼠，伴随骨髓移植后可以增强胸腺的再生。此外，在 ｍｉｎｉｍｉｚｅｓ ｔｅｌｏｍｅｒｅ ｌｏｓｓ ａｎｄ ｍａｙ ｐｒｅｓｅｒｖｅ ｔｈｅ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｖｅ ｌｉｆｅ 造血干细胞移植后，Ｆｌｔ３Ｌ给药也可通过介导淋巴 ｓｐａｎ ｏｆ ｍｅｍｏｒｙ ＣＤ８＋Ｔ ｃｅｌｌｓ加￣ｉｔｒｏ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００５， 祖细胞的扩增，直接影响胸腺的再生［２ 。 １７４（７）ｌ ４Ｏ１９－４０２４． ［６］Ｙ￣ｉｍａ Ｔ，Ｙｏｓｈｉｈａｒａ Ｋ，Ｎａｋａｚａｔｏ Ｋ，ｅｔ ａ１．ＩＬ－１５ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ７ Ｔ细胞前体移植对Ｔ细胞免疫重建的 ＣＤ８＋Ｔ ｃｅｌｌ ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｐｒｉｍａｒｙ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕ— 作用 ｎｏｌ，２００６，１７６（１）：５０７－５１５． 在体内，细胞增殖、生存、定向分化以及组织构 ［７］Ｃｈｅｎ Ｊ，Ｗａｎｇ Ｊ，Ｌｉ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｔ－ｌｙｍ— ｐｈｏｃｙｔｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ａｇｅｄ ｍｉｃｅ ｂｙ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ｒｅｃｏｍ－ 筑的形成，都不同程度地取决于Ｎｏｔｃｈ信号，其中 ｂｉｎａｎｔ ＡｄｌＬ－１２ ａｎｄ ｗｉｌｄ－ｔｙｐｅ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ ｉｎ ｒａｐｉｄ ｓｕｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏｔｃｈ－１与配体ＤＬＩ或ＤＬ４的相互作用，是Ｔ细胞 ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ，２００８，１６（８）｝１５００—１５０６． 系定向分化所必需的［２引。通过使用ＩＬ－７等激活 ［８］Ｇｒａｙ Ｄ Ｈ，Ｔｕｌｌ Ｄ，Ｕｅｎｏ Ｔ，一ｅｔ ａ１．Ａ ｕｎｉｑｕｅ ｔｈｙｍｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ Ｎｏｔｃｈ－１，可以在体外使小鼠和人的造血干细胞和胚 ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ＭＴＳ－１５［Ｊ］．Ｊ 胎干细胞发育为Ｔ细胞或其前体。在ＩＬ－７和Ｆｌｔ３Ｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７８（８）ｌ ４９５６－４９６５． ［９］Ｂｒｕｉｎｓｍａ Ｍ，Ｖａｎ Ｓｏｅｓｔ Ｐ Ｌ，Ｌｅｅｎｅｎ Ｐ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ 存在时，用表达ＤＬ１的ＯＰ９骨髓基质细胞（ＯＰ９一 ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｎｄｕｃｅｓ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ｍｕｒｉｎｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ＣＤ４＋ ＤＬ１细胞）培养小鼠的Ｌｉｎｅａｇｅ－Ｓｃａ－１ ｃ－ｋｉｔ 细胞， Ｆｏｘｐ３＋ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｔｈｅｉｒ ｔｈｙｍｉｃ ｏｕｔｐｕｔ 可以产生大量的能够用于Ｔ细胞重建的Ｔ细胞前 ［刀．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７９（１１）；７４２４—７４３０． 体。这些Ｔ细胞前体的接受者，其胸腺细胞组成增 ［１０１ Ａｌｐｄｏｇａｎ Ｏ，Ｈｕｂｂａｒｄ Ｖ Ｍ，Ｓｍｉｔｈ Ｏ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ 加，如果结合ＫＧＦ治疗，则能增强胸腺再生的效果， ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＫＧＦ）ｉｓ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｐｏｓｔｎａｔａｌ ｔｈｙｍｉｃ ｒｅｇｅｎ￣ ｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００６，１０７（６）：２４５３－２４６０． 表现为ＣＤ４＋／ＣＤ８＋Ｔ细胞数量和ＴＣＲ类型增加， ［１１］Ｍｉｎ Ｄ，Ｐａｎｏｓｋａｌｔｓｉｓ—Ｍｏｒｔａｒｉ Ａ，Ｋｕｒｏ Ｏ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ 细胞因子分泌和对抗原的增殖反应加强，以及造血 ｔｈｙｍｏｐｏｉｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ ｉｎ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｍｍｕｎｉｔｙ ｉｎｄｕｃｅｄ 干细胞移植后抵抗李斯特菌感染的能力增强［２引。 ｂｙ ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ ＫＧＦ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ａｇｉｎｇ ８小结 ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００７，１０９（６）：２５２９—２５３７． ［１２］Ｋｅｌｌｙ Ｒ Ｍ，Ｇｏｒｅｎ Ｅ Ｍ，Ｔａｙｌｏｒ Ｐ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｓｈｏｒｔ—ｔｅｒｍ ｉｎｈｉ— 从青春期开始性激素分泌增加后，胸腺逐渐萎 ｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｐ５３ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｉｍ－ 缩，此外，一些感染性疾病、自身免疫病、恶性肿瘤及 ｐｒｏｖｅｓ ｔｈｙｍｉｃ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｅｅｌｌ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｔ－ｃｅｌｌ ｒｅ－ 其化疗或放疗等，也可导致胸腺急性萎缩，从而使新 ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｍｕｒｉｎｅ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｔｒａｎｓｐ１ａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］． 生的初始型Ｔ细胞减少，ＴＣＲ的多样性受到限制， Ｂｌｏｏｄ，２０１０，１１５（５）：１０８８－１０９７． 外周Ｔ细胞的成分偏向于以记忆性细胞为主，从而 ［１３］ Ｓｅｇｇｅｗｉｓｓ Ｒ，Ｌｏｒｅ Ｋ，Ｇｕｅｎａｇａ Ｆ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｕｇｍｅｎｔｓ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ａｕｔｏｌｏ— 降低甚至丧失识别新抗原和对其产生免疫应答的能 ｇｏｕｓ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉ０ｎ ｉｎ ｒｈｅｓｕｓ 力，导致疫苗接种的失败。逆转胸腺萎缩，重建Ｔ ｍａｃａｑｕｅｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００７，Ｉ１０（１）：４４１—４４９． 细胞免疫，目前已经用于临床治疗的有ＩＬ－７、ＫＧＦ、 ［１４］Ｍｏｒｒｈａｇｅ Ｇ，Ｋｅｍａｎｉ Ｈ，Ｌｅｇｒｏｓ Ｊ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｇｒｏｗｔｈ ＧＨ、性激素抑制剂等，此外，ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、Ｆｌｔ３Ｌ、 ｈｏｒｍｏｎｅ（ＧＨ）ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ ＧＨ ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ ｕｐｏｎ ｔｈｙｍｕｓ Ｇｈｒｅｌｉｎ、Ｔ细胞前体等也在试用中。 ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２００９，４（５）：５６６８． 参考文献： ［１５］Ｄａｒｄｅｎｎｅ Ｍ，Ｓｍａｎｉｏｔｔｏ Ｓ，ｄｅ Ｍｅｌｌｏ－Ｃｏｅｌｈｏ Ｖ，ｅｔ ａ１．Ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ Ｔ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ａｎｎ ［１３ Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ Ｓ Ａ，Ｓｐｏｒｔｅｓ Ｃ，Ａｈｍａｄｚａｄｅｈ Ｍ，ｅｔ ａ１．ＩＬ－７ ａｄｍｉｎ— ＮＹ Ａｃａｄ Ｓｃｉ，２００９，１１５３：１－５． ｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｔｏ ｈｕｍａｎｓ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ＣＤ８＋ａｎｄ ＣＤ４＋ ［１６］Ｎａｐｏｌｉｔａｎｏ ＬＡ，Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｄ，Ｇｏｔｗａｙ Ｍ Ｂ，ｅｔ ａ１．Ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒ— ｃｅｌｌｓ ｂｕｔ ａ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｏｆ ＣＤ４＋Ｔ－．ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｊ ｍｏｎｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｔｈｙｍｉｃ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ＨＩＶ一１一ｉｎｆｅｃｔｅｄ ａｄｕｌｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２００６，２９（３）：３１３－３１９． Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２００８，１１８（３）：１０８５－１０９８． ［２３ Ｂｅｑ Ｓ，Ｎｕｇｅｙｒｅ Ｍ Ｔ，Ｔｓｏｎｇ Ｈ，ｅｔ ａ１．ＩＬ－７ ｉｎｄｕｃｅｓ ｉｍｍｕｎｏ— 动物医学进展。２０１１，３２（６）：１７４—１７８ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 我国兽用基因工程疫苗研发现状与策略 智海东 ，王云峰 ，陈洪岩 （１．中国农业科学院哈尔滨兽医研究所兽医生物技术国家重点实验室，黑龙江哈尔滨１５０００１； ２．哈尔滨维科生物技术开发公司，黑龙江哈尔滨１５００６９） 摘 要：基因工程疫苗的研究发展日新月异，已从理论研究进入到实际生产应用，成为生物制品产业发 展的一种趋势。近年来我国在兽用基因工程疫苗研发领域取得了很大进展，一些亚单位、活载体、基因缺失 以及采用反向遗传操作技术制备的禽流感疫苗等兽用基因工程疫苗已经商品化，论文对我国兽用基因工程 疫苗研发现状进行综述并提出相应发展策略。 关键词：兽用基因＿工程疫苗；亚单位疫苗；基因缺失疫苗；活载体疫苗；反向遗传操作技术 中图分类号：￥８５２．５ 文献标识码：Ｂ 文章编号：１００７—５０３８（２０１１）０６—０１７４—０４ 兽用生物制品对我国畜牧业的发展起着重要的 病的不断出现，现有的常规疫苗已经不能满足畜牧 作用，动物疫苗的使用极大程度地保证了畜牧业的 业发展的需要，与此同时一些以基因工程手段研制 健康发展 。但随着集约化养殖规模的扩大和新疫 的基因工程疫苗逐渐进入市场应用领域。近年来我 收稿日期：２０１１—０３－２９ 作者简介：智海东（１９７２一），男，博士，副研究员，从事兽用生物制品研发工作。 ［１７］ Ｈａｔｔｏｒｉ Ｎ．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａ１ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｔａ—ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｔｈｙｍｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００６，１７６ ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ（ＧＨ）ａｎｄ ｇｈｒｅｌｉｎ［Ｊ］．Ｇｒｏｗｔｈ Ｈｏｒｍ ＩＧＦ （１２）；７３７１－７３７８． Ｒｅｓ，２００９，１９（３）：１８７－１９７． ［２３３ Ｈａｒｅｒａｍａｄａｓ Ｂ，Ｒａｉ Ａ Ｕ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｅｓｔｒｏｇｅｎ－ ［１８］ Ｄｉｘｉｔ Ｖ Ｄ，Ｔａｕｂ Ｄ Ｄ．Ｇｈｒｅｌｉｎ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｉｔｙ：Ａ ｙｏｕｎｇ ｐｌａｙ— ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｈｙｍｉｃ ｉｎｖｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｗａｌｌ ｌｉｚａｒｄ：ｃａｓｐａｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｒ ｉｎ ａｎ ｏｌｄ ｆｉｅｌｄ［Ｊ３．Ｅｘｐ Ｇｅｒｏｎｔｏｌ，２００５，４０（１１）：９００—９１０． ａｃｔｉｏｎ［Ｊ３．Ｊ Ｅｘｐ Ｚｏｏｌ，２００６，３０５（５）：３９６—４０９． ［１９３ Ｄｉｘｉｔ Ｖ Ｄ，Ｙａｎｇ Ｈ，Ｓｕｎ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｇｈｒｅｌｉｎ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｈｙｍｏ— ［２４］ Ｗｉｌｓ Ｅ Ｊ，Ｂｒａａｋｍａｎ Ｅ，Ｖｅｒｊａｎｓ Ｇ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｆｌｔ３ ｌｉｇａｎｄ ｅｘ— ｐｏｉｅｓｉｓ ｄｕｒｉｎｇ ａｇｉｎｇ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ，２００７，１１７（１０）：２７７８— ｐａｎｄｓ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ ｐｒｉｏｒ ｔｏ ｒｅｃｏｖｅｒｙ ｏｆ ｔｈｙｍｏｐｏｉｅｓｉｓ ２７９０： ａｎｄ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｆｔｅｒ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｔｒａｎｓ— ［ｚＯ］ Ｈｉｎｃｅ Ｍ，Ｓａｋｋａｌ Ｓ，Ｖｌａｈｏｓ Ｋ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｅｘ ｓｔｅｒｏｉｄｓ ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ１．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７，１７８（６）：３５５１—３５５７． ａｎｄ ｇｏｎａｄｅｃｔｏｍｙ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｔｈｙｍｉｃ ｉｎｖｏｌｕｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ ［２５］ Ｂｏｌ６ｓ Ｖ，Ｇｒｅｇｏ－Ｂｅｓｓａ Ｊ，ｄｅ ｌａ Ｐｏｍｐａ Ｊ Ｌ．Ｎｏｔｃｈ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００８，２５２（１—２）：１２２—１３８． ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ，２００７，２８（３）：３３９— ［２１］ Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｇ Ｌ，Ａｌｐｄｏｇａｎ Ｏ，Ｍｕｒｉｇｌａｎ Ｓ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｅｎｈａｎｃｅｄ ３６３． ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｂｙ ｓｅｘ ｓｔｅｒｏｉｄ ａｂｌａｔｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ａｌｌｏ— ［２６］ Ｚａｋｒｚｅｗｓｋｉ Ｊ Ｌ，Ｋｏｃｈｍａｎ Ａ Ａ，Ｌｕ Ｓ Ｘ，ｅｔ ａ１．Ａｄｏｐｔｉｖｅ ｇｅｎｅｉｃ ｈｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ， ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ Ｔ—ｃｅｌｌ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ ｅｎｈａｎｃｅｓ Ｔ—ｅｅｌｌ ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ２００７，１７８（１１）：７４７３－７４８４． ａｆｔｅｒ ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ［Ｊ］． ［２２］ Ｚｏｌｌｅｒ Ａ Ｌ，Ｋｅｒｓｈ Ｇ Ｊ．Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｈｙｍｌｃ ａｔｒｏｐｈｙ ｂｙ Ｎａｔ Ｍｅｄ，２００６，１２（９）：１０３９－１０３４７． ｅｌｉｍｉｎａｔｉｎｇ ｅａｒｌｙ ｔｈｙｍｉｅ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｐｒｏｌｉｆｅｒａ一 Ｃｉｉｎｉｃａｌ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆ０ｒ Ｔ ＣｅｌＩ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ＹＩＮ Ｆａｎ，ＬＩ Ｊｉａｎｇ，ＬＩ Ｙｕ－ｇｕ （Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｏｕｔｈ Ｃｈｉｎａ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ，Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ，５１０６４２，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｔ ｃｅｌｌ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｈｙｍｉｃ ａｔｒｏｐｈｙ ａｎｄ ｏｆｔｅｎ ｏｃｃｕｒ ｉｎ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，ａｕｔｏｉｍ— ｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ，ｃｈｅｍｏ／ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ａｇｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ．Ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ，ｓｅｖｅｒａｌ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｒｅｖｅｒｓａｌ ｏｆ ｔｈｙｍｉｃ ａｔｒｏｐｈｙ ａｎｄ Ｔ ｃｅｌｌ ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ａｒｅ ｂｅｉｎｇ ｔｅｓｔｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃ，ｓｕｃｈ ａｓ，ｕｓｉｎｇ ｉｎｔｅｒ— ｌｅｕｋｉｎ－７，ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１５，ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１２，ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ｇｒｏｗｔｈ ｈｏｒｍｏｎｅ，ｇｈｒｅｌｉｎ，Ｆｌｔ３Ｌ， ｓｅｘ ｈｏｒｍｏｎｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ Ｔ—ｃｅｌｌ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ ｅｔｃ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｏｎ Ｔ ｃｅｌｌ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｗｅｒｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｔ ｃｅｌｌ；ＩＬ广７；ＫＧＦ；ＧＨ；ｓｅｘ ｈｏｒｍｏｎｅ