糖皮质激素与创伤后应激障碍的研究进展

糖皮质激素与创伤后应激障碍的研究进展

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１△

倡

陈蓓婧综述，李　敏审校

（第三军医大学：１．心理学院军事心理学教研室；２．护理学院野战护理学教研室，重庆４０００３８）

　　关键词：应激障碍，创伤后；糖皮质激素；信号通路；预防中图分类号：R３９５．１文献标识码：A文章编号：１６７１‐８３４８（２０１５）０４‐０５３４‐０４　　创伤后应激障碍（PTSD）是指经历创伤性事件后形成的一种焦虑障碍。创伤暴露后大约有１０％的患者随后会发展为PTSD。PTSD的诊断基于事件发生后出现的三类症状：（１）重复体验创伤性事件，包括事件的侵入性回忆和噩梦；（２）回避与创伤性事件相关的刺激，整体反应麻木；（３）警觉性增强，包括睡眠紊乱和注意力不集中。诊断PTSD，上述症状至少持续１个月以上，并且对日常生活造成重大困扰和损害。PTSD的发生率日趋增加，研究PTSD的发病机制及如何预防PTSD成为当前的重点。

1　糖皮质激素（Gluocorticoids，GCs）与PTSD的关系

GCs是下丘脑‐垂体‐肾上腺（HPA）轴的最终产物。HPA轴是神经内分泌系统的重要组成之一，它主要调节机体对外界应激的反应。在应激时，海马体刺激下丘脑室旁核分泌肾上腺激素释放激素（CRH）和精氨酸加压素（AVP），CRH刺激垂体前叶分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH刺激肾上腺分泌GCs，GCs调节机体对外界刺激做出的反应。因此，GCs对垂体前叶和下丘脑产生负反馈作用，抑制CRH和ACTH的释放，从而抑制GCs的分泌。

最近一项研究表明，在荷兰总的创伤暴露人口中大约有１０％患者终生PTSD诊断筛查为阳性。估计PTSD在一般人群中的终生患病率美国是６．８％，荷兰是７．４％［１］。那么并不是所有经历创伤暴露的患者最终都会发展为PTSD，因此假设PTSD的发展与生物危险因子相关，并且这类危险因子在症状出现前就已经存在。前瞻性研究表明，GCs信号的异常调节可能发生在PTSD之前，并可能是PTSD发生、发展的危险因子［２］。1．1　创伤前GCs水平与PTSD　Meta分析比较了PTSD和非PTSD个体的皮质醇水平，结果显示：PTSD与个体早上、下午和晚上的低皮质醇水平相关。然而Morris等［３］通过对４７项研究的Meta分析提出：PTSD患者下午和晚上的皮质醇水平降低可能与创伤暴露有关，而不是PTSD所特有的，但是早上的皮质醇水平降低可能与PTSD有特异关系。早上清醒后皮质醇水平快速升高被称为皮质醇觉醒反应（cortisolawaken‐ingresponse，CAP），CAP可以作为评价肾上腺皮质活动的指［４］

标。vanZuiden等［５］通过从阿富汗战争返回的４４７名退伍老兵调查研究发现：在服役前测定的CAP和血浆皮质醇水平对预测PTSD并无意义。然而Pineles等［６］通过对６０名消防员和实习的调查研究发现：PTSD的不同症状或许与创伤前皮质醇水平之间有不同的相关性。1．2　创伤后早期GCs水平与PTSD　已有大量研究证实，

PTSD患者在创伤后早期皮质醇水平发生变化。McFarlane

等［７］通过采集４８例车祸伤２４h内入院治疗的患者入院后前两天早上８：００、下午１６：００，入院治疗后１、６个月的唾液，

［８］

Aardal‐Erolsson等通过收集３１例在黎巴嫩事件中遭受事故患者５d、２、９个月的唾液得出：如果能在创伤后立即或者几天内收集患者早上的唾液，其皮质醇水平降低可以预示PTSD的发生。此外，也有证据表明收集创伤后至少５d的下午和晚上的唾液，其皮质醇水平升高则预示PTSD的发生。Freidenberg等［９］通过分析在车祸伤中幸存的６名女性、３名男性不同时间（１４００h、１８００h和２２００h）的唾液皮质醇认为：在患有和未患有PTSD的个体之间，尤其是女性，HPA轴的功能差异主要表现在下午和晚上。Shalev等［１０］分析了１５５名（其中男性９１名，女性６４名；１２５名道路交通事故，１９名恐怖袭击，１１名其他）在创伤性事件中没有遭受损伤的幸存者的血浆ACTH及皮质醇水平，提出：创伤后立即或几天内测定患者血浆皮质醇水平并不能预示PTSD的发生。但Cernak等［１１］通过观察３１例颅脑创伤患者提出，颅脑创伤患者血清皮质醇呈现如下变化规律：伤后３h内迅速升高，而伤后１～３d逐渐下降至低于正常水平，大约在第５天出现第２次升高，随后逐渐降至正常水平。在整个观察期间，血清皮质醇的昼夜变化节律消失，且血清皮质醇变化程度与病情轻重呈正相关，可以判断预后。因此，皮质醇测定的方法和时间对于研究皮质醇与PTSD的关系显得尤为重要。1．3　GCs受体与PTSD的关系　GCs在体内发挥作用的信号通路是复杂的，多种信号通路共同确定GCs调节细胞的敏感性［１２］。GCs在和外周的功能通过盐皮质激素受体（min‐eralocorticoidreceptor，MR）和GCs受体（glucocorticoidrecep‐tor，GR）调节。MR与GCs亲和力高，在基础GCs水平几乎达到饱和。GR与GCs的亲和力比MR低，只有当GCs水平升高时（在应激条件下）GR才发挥调节作用［１３］。此外，两种受体在机体内的分布亦不同，MR主要分布于脑边缘结构内如海马、杏仁核和额叶皮质，而GR广泛分布于所有脑区［１４］。目前还不能直接通过大脑测定GR和其他GR通路情况［１５］，临床研究一般通过检测外周血单核细胞（peripheralbloodmononucle‐arcells，PBMCs）的GR情况。大量横向研究通过患有和未患有PTSD个体的比较，发现二者在PBMCs中GR数量是不同［２］

的。然而，PTSD患者GR数量的变化报道不一致。一些研究表明：与健康者或有精神障碍的患者（例如焦虑、情绪病、精

［１６‐１７］

神病）相比，PTSD患者PBMCs中GR数量较高。另一些研究则认为：与健康者相比，PTSD患者PBMCs中GR数量较

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基金项目：国家自然科学基金资助项目（３１１７０９９４）。　作者简介：陈蓓婧（１９８５－），助理实验师，本科，主要从事军事心理学研究。　

　通讯作者，E‐mail：limin５２２６７＠tmmu．edu．cn。

重庆医学２０１５年２月第４４卷第４期低或相似［１８‐１９］。这种显而易见的矛盾可能是受不同类型创伤、创伤暴露年龄、创伤后时间、对照组选取和测定GR数量方法的影响。

2　GCs信号通路与PTSD2．1　FK５０６结合蛋白５（FKBP５）　FKBP５是一种共同伴侣肽，直接由GCs受体活化诱导的FKBP５，作为GR‐HSP７０／９０复合物的分子伴侣，降低了GR结合力，并且也降低了GCs信

［２０‐２１］

号。它负向调节GR转运至细胞核。FKBP５基因的多态性与创伤暴露后个体发展为PTSD相关［２２］。Yehuda等［２３］通过横向研究提出：在９．１１事件中，与那些未患有PTSD的幸存者相比，PTSD患者FKBP５mRNA表达较低。Sarapas等［２４］在随后的研究中也提出：目前患有PTSD的患者与终身未患有５３５

3．3　催产素　当前，催产素已被提出作为一种有效的化学药

物来预防PTSD并且已开展大量的临床研究［２］。在临床前研究中，Cohen等［３３］报道，应激暴露后１h或几天内催产素水平可以降低PTSD样焦虑行为。在创伤前１h全身性催产素可以提高创伤后３０min的皮质酮水平，并促使PTSD

［２］

样焦虑行为更快恢复到基线水平。鉴于创伤前高GR水平［５］和创伤后早期低皮质醇水平［８］均为PTSD的危险因素，在围创伤期应用催产素调节这些危险因子可望预防PTSD。4　小　　结

PTSD导致重大的社会和经济负担，并且使个人患生理和

［３４］

心理疾病的风险增加，例如抑郁和自杀。绝大多数PTSD患者通常合并患有一至多种精神症状，包括重度抑郁症和心身PTSDvanZuiden和PTSD等［２］症状缓解的患者相比通过对４４８名士兵前瞻性研究提出，其FKBP５mRNA：FKBP较低５低。表达可能是PTSD发生的危险因子，FKBP５mRNA的低表达可能与PTSD症状发展的风险增加相关［５］。2．2　GCs诱导的亮氨酸拉链蛋白（GILZ）　GILZ是亮氨酸拉链蛋白家族的一个新成员，属于转录因子TSC‐２２家族［２５］。有学者［５］GILZ提出：PTSD症状发展的风险增加与GR目标研究GILZ高表达相关在PTSD。GILZ中的作用或许能阐明与PTSD之间的关系研究报道较少基因PTSD的发生机制。提供一种新的思路。2．3　血清和GCs诱导的蛋白激酶‐１（SGK１）　SGK１是新近发现的一种快速诱导型蛋白激酶，转化生长因子β１（TGFβ１）、一些炎症介质及机械张力等因素可将其激活，它主要在调节离

子通道、细胞增殖与凋亡方面发挥关键作用［２６］

。目前有部分研究推测SGK１可能与PTSD的发生相关，但其机制仍不明确。

3　GCs水平对于PTSD临床预防的意义

目前，没有任何针对创伤暴露前（即初级预防）或在创伤暴露几小时或几天后PTSD有效（即二级预防）的干预措施被确信对于预防

［２７］。因此，

需要建立一种新的以证据为基础的预防PTSD的干预措施。如果能够利用风险因子充分评估个体发展为PTSD的风险，这将有利于预防干预措施的研究和发展。到目前为止仍无有效的药理学方法来预防PTSD。而通过辨别GCs通路中的风险因子来预防PTSD发生的主要生物机制也未被阐明。但是GCs信号通路似乎与PTSD的发生相关，或许GCs信号通路是药物干预的一个重要靶向［２］。3ICU．1　量氢化可的松治疗的患者GR激动剂４～，初次使用大剂量氢化可的松　大量研究证明，由于脓毒症性休克或在６d，与那些未使用氢化可的松和使用安慰剂，随后使用小剂的患者相比，其PTSD症状更少［２８‐３０］。最近，Zohar等［３１］报道了一个小样本研究mg别。氢化可的松或者安慰剂，一组在创伤暴露后６h内给予１００～１４０在随后的１～３个月，９，比较两者在预防例接受氢化可的松的患者与PTSD上有无差８例接受安慰剂治疗的患者相比，其PTSD症状较少。此外，接受氢化可的松的治疗组焦虑和抑郁症状也较低。提示创伤早期适当提高皮质醇的水平有利于预防或减少PTSD的发生。3．2　GR拮抗剂　临床前研究表明，使用GR拮抗剂代替GR激动剂同样也可以预防严重应激后PTSD症状的发展。在一项飞行员的研究中，针对患有PTSD的小样本量退伍老兵使用７dRU４８６（米非司酮，可以拮抗GR）治疗，１个月后观察到接受RU４８６组比接受安慰剂组PTSD评分较低［３２］。提示GR拮抗剂有也减轻PTSD症状的作用，但还需要更多的研究。

相关障碍。如果未能适当和及时的治疗，PTSD通常转化为慢性疾病，社会和职业功能可能受到严重损害［３５］。而慢性PTSD患者患其他疾病的风险也会增加，例如：心血管疾病、类风湿性关节炎、哮喘和痴呆［３６］。虽然流行病学研究表明７４％的女性和８１％的男性会经历压力性事件，这类事件按照美国心理学协会诊断标准认为是创伤性应激［３７］，但是仅仅只有小部分创伤暴露个体会发展成PTSD［３８］。这就表明，了解创伤前、创伤中和创伤后存在的个体差异，可能对理解为什么部分个体会发展为PTSD，部分个体会自然恢复就显得尤为重要［８］。参考文献：

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