听神经瘤术中面神经电生理监测的应用进展

• 1775 •

技术及时间长短问题，免疫排斥反应，血液凝结等问题需要解

决。与此同时，一些伦理问题相继而出，如子宫移植是否合理， 需求大于供给的的状况，利益风险问题，器官来源以及器官分 配等问题。机遇与挑战伴随，因此，每一项技术的进步都需要 一些科研人员进一步不断探索和研究。

spective study [J]. Hum Reprod, 1993,8(3) ：442.[9] 严fc,万小平,何小英，等.大鼠同种异体子宫异位移 植模型的建立[J].中华妇产科学杂志,2005,40(5) :291.

5

参考文献[1 ] Ramirez ER,Ramirez DK,Pillari VT,et al. Modified uterine transplant procedure in the sheep model [ J ]. J Minim Invasive Gy­necol,2008,15(3) ：311.

[2] Del Priore G,Schlatt S,Wagner R,et al. Uterus transplanta­tion： On the edge[ J]. Seminars in Reproductive Medicine ,2011. 29(1)：55.[3] 刘海霞，陈必良.子宫移植的外科应用技术现状[J].中 国妇幼健康，2013，24(3):448.[4] 何晓英，严fc，万小平，等.同种异基因大鼠子宫移植细 胞因子表达的研究[J].上海交通大学学报（医学版），2006,26 (12) ：1339.

[5] Ozkan 0,Akar M E,Erdogan 0,et al. Preliminary results of the first human uterus transplantation from a multiorgan donor [ J ].Fertil Steril,2013,99(2) ：470.[6] Schenker JG,Margalioth EJ. Intrauterine adhesions： an upda­ted appraisal[J]. Fertil Steril, 1982,37(37) ：593.[7] Bukulmez 0, Yarali H，Gurgan T. Total corporal synechiae due to tuberculosis carry a very poor prognosis following hystero- scopic synechialysis[J]. Hum Reprod ,1999,14(8) ：1960.[8] Friedler S,Margalioth EJ,Kafka I,et al. Incidence of post - abortion intrauterine adhesions evaluated by hysteroscopy - a pro­

[10] 吕晓刚，王沂峰,陈高文，等.人类子宫组织耐受冷缺血 损伤时限的探讨[】].器官移植,2014,5(1):4.[11] Racho EI - Akouri R, Wranning CA, Molne J, et al. Pregnancy in transplanted mouse uterus after long - term cold is­chaemic preservation[ J]. Hum Reprod,2003,18( 10) ：2024.[12] Sieunarine K, Lindsay I，Ungar L，et al. Cold ischaemic preservation of human uterine tissue [ J ]. Int Surg, 2008,93 ( 6 )： 366.

[13] Scott JR,Anderson WR,Kling TG,et al. Uterine trans plan­tation in dogs[J]. Gynecol Obstet Invest, 1970,1 (3) ：140.[14] Fageeh W，Raffa H，Jabbad H，et al. Transplantation of the human uterus[J]. Int J Gynecol Obstet,2002,76(3) ：245.[15] Avison D L,DeFaria W,Tryphonopopoulos P,et al. Hetero­topic uterus trans plantation in a swine model [ J ]. Trans plantation, 2009,88(4) ：465.

[16] Johannesson L，Enskog A，Molne J，et al. Preclinical report on allogeneic uterus trans plantation [ J ] . Hum Reprod, 2013,28(I) ：189.[17] 祝颖.子宫移植的免疫学研究进展[J].现代妇产科 进展，2014，23(1):61.[18] Kawai T, Cosimi AB, Spitzer TR , et al. HLA - mismatched renal trans plantation without maintenance immune suppression[J] . New England J Med,2008 ,358(4) ：353.

[收稿日期:2016-01-10编校:李晓飞]

听神经瘤术中面神经电生理监测的应用进展

董娜，张雪青,梁思泉（天津市环湖医院，天津300060)

[关键词]

显微技术听神经瘤；面神经保护；电生理监测

;

神经前庭支神经鞘细胞上可分化出听神经瘤，该肿瘤为良 性，常见于桥脑小脑角位置。有文献指出，这种神经瘤占整个 顿脑肿瘤疾病的8%左右[1]。和以往相比，我国显微技术得到 了长足发展,使用这种技术切除听神经瘤已经成为了临床治疗 发展新方向,手术成功率大大提升。但值得说明的是,如果在 实施手术过程中，对患者的脑干和面神经造成损害，术后有可 能引起面瘫。由此能够看出，使用何种有效方式，以应用显微 技术为基础，全面保留患者面神经功能，实现解剖复位,有着非 常重要的现实意义，这同样也是确保手术的关键点。在进行手 术过程中，对患者的解剖走向，面部神经功能情况和临近关系 进行正确引导,可全面提升手术效果，进而为解决听神经瘤手 术过程中面神经保留问题提供了良好的解决途径。结合实际 情况,本文就听神经瘤手术中的面神经生理检测应用进行全面 研究,现综述如下。

之间，和听神经一同进人到内耳道，在该位置底部和听神经分 道进人内神经管在该管的前外侧、后外侧和下方迂回径道出茎 乳孔。面神经解剖与支配功能为术中面神经监测的基础。

听神经瘤临近内听道位置中枢和四周髓鞘交界位置[2]，是 一种神经鞘膜。在该位置中，因为长时间经受肿瘤压迫，使面 神经和肿瘤壁呈现出依附状态，形成薄片。因肿瘤挤压面神经 发生形态变化，从位置变化上来看，幅度较大。绝大部分面神 经走向为肿瘤前方，前上方和前下方，极少数在肿瘤背部。当 前临床上将听神经鞘瘤依照规格分为四个级别。有文献证实, 听神经瘤的临床治疗效果和肿瘤规格呈正相关,也就是说肿瘤 越大，面听神经保留越有难度。这一点尤其体现在听神经鞘瘤 规格和术中IFNM使用在保证面神经功能正常方面更加能突显 优势。

1

2 IFNM的原理与进行方式

在对患者进行手术的过程中，利用神经生理监测方式（肿 瘤暴露和切除上尤为被体现），使用CMAP技术，对周围组织和 面神经的关系加以分辨，同时勾画出面神经走向，这对于面神 经功能保护来讲，有着极为重要的现实意义。另外一种对面部 肌肉活动情况检测的方式为使用充气橡胶或者光电传感设备 实现，但上述两种设备在敏感性上比面肌肌电图监测要差。在 实际手术中,经常使用的肌电图检测方式分为自发性和激发性

听神经瘤和面神经解剖关系

面神经运动纤维起源在脑桥下方网状结构深层面部神经 核。从核中发出后，以背内的方式行走,朝向上部围绕外展神 经核,出现平行四边型面丘，之后向前方、下方和外部延展，在 延髓交界位置与脑桥外部穿出，于脑桥角在听神经与外展神经

通讯作者:梁思泉

• 1776 •

吉林医学2016年7月第37卷第7期

两种。临床上对于口轮匝肌和眼轮匝肌的肌电检测一般使用 皮下针性电极记录设备实现,在使用过程中，放大音频,实现监 测。值得说明的是,面神经监测方式还包含面神经逆向电位和有磁刺激两种[3]。

自发性肌电图也被称之为自由性描记肌电图。在常规情 况下，利用表面和真电极持续性地对肌肉静息电活动加以记 录，在受到应激性刺激的时候，神经会发生牵拉,进而令这种神 经所支配的肌肉出现收缩。激发性肌电图主要指的是,有目的 性的使用电刺激方式,刺激肌肉收缩，进而实现描记肌电图。 术中刺激方式主要分为两大类,即:恒压刺激与恒流刺激，虽说 这两种方式均存在利弊，但不失为临床有利方式。

将两种方式有机结合,能够精准定位面神经，在实施手术 过程中可实现连续监测肌电，在第一时间反馈患者的机械型损 结合上述标准，认为发生I ~ n级大型肿瘤几率为58%,中 型肿瘤几率为74% ,小型肿瘤几率为95%。

另一学者使用术中面神经功能监测技术,发现面部功能I ~ n级别者为87% ,证明面部神经近端电刺激阈值和远端刺激过 程中动作电位幅度情况可以全面判断面神经预后[14]。利用分 析IFNM应用和显微夕卜科的发展，截止到当前，我国在听神经瘤 切除中神经保护已经达到较高水准，但有国内报道表明，即便 将面部神经恢复解剖结构,一些患者在术后依旧存在程度不一 的功能障碍[13]。为了在一定程度上降低不良事件发生率，建议 医生对患者实施下述措施:①在对面神经和肿瘤进行分离过程 中，不能牵拉面神经[14];②尽量保证面神经正常血液供应[15]; ③防止电凝灼伤;④实施锐性分离;⑤不能过度牵拉小脑。伤。最佳方式为交替使用两种肌电图，自发性肌电图监测手术 过程，在术中如果出现杂乱波型，同时存在噼啪声，证实面神经 受损，医生必须纠正手术动作。使用激发性肌电图，可进一步 确认面部神经，在分离肿瘤过程中避免伤及神经。使用上述方 式，能够全面保护面部神经。

在实施手术中实现保护面部神经使用IFNM的具体方式 为[4]:第一,在切除肿瘤前，对神经进行探查，在暴露肿瘤后使 用碘刺激肿瘤和四周,如无异常反应，证实该区域内不存在面 部神经，可继续手术。如果出现伪迹后通过第一潜伏期出现三 相（四相）波，可减少刺激力度，开始使用3 ~5V的刺激实现精 准定位[2],后使用1 ~2 V的刺激阈确定出面神经走向,这样能 够在最大程度上降低手术对面神经的损害[5]。第二，在实施手 术过程中,持续性面神经EMG监测，会在第一时间提示医生操 作准确性，电凝器的电流分离拉扯瘤体神经束会对出现EMG, 在监视器内显现出连续性收缩波,该现象提示医生面部神经就 在附近,应全面改善手术方式，更深一层对电极定位进行探测， 同时使用海绵进行保护[6]。3

IFNM的相关应用

虽说现如今纤维技术可以在一定程度上保护患者面神经,但使用该技术后依旧有患者发生面瘫。利用什么样的方式全 面保护患者面部神经，减少术后并发症,成为了当前医学界值 的探索的问题之一[7]。大型瘤体更会改面部神经走向,令神经拉长，同时推向其他位置，即便使用显微镜观察,也很难发现。

有研究证实[8]，在实施手术过程中，使用神经电生理技术,可以全面提升手术成功率和精准性，EMG进而改善患者的预后。有 学者报道称，实施监护对面部神经功能有着一定保护作用[3]。其敏感性为94%，特异性为60% ,术后检测面部神经预测值为83% ,特异性为76%。由此能够看出，电刺激方式为可靠性强，安全性高的藤别面部神经走行方式[9] 。*

在进行听神经瘤手术中，实施面部神经监测，能够全面保证面部神经功能，当前已经成为了临床手术中的一项不可或缺 的环节。术中监测理想情况主要体现为以下四个方面:①特异 性程度高，灵敏程度强[1°];②持续性反应顿脑神经功能;③全面 预测顿脑神经解剖情况和功能恢复;④方便医生确认颅脑神经走行和患者神经受损情况。

有专家以诱发神经肌电图和EMG为前提,认为面神经近 处刺激阈对术后相关功能的恢复更具临床意义[11]。

要想实现对比听神经瘤切除术后面部神经保留效果，必须对瘤体规格进行分级，同时制定术后面部神经功能的保留标 准，在上世纪80年代就有学者对面神经功能进行了准确分级, 同时被学术界认可[12]。House - Brackmann将面神经功能主要 分为6个级别，分别为I ~ IV，级别越高，说明面部神经功能障 碍越严重[13]。

4展望

综上所述，在保证手术效果的同时准确切除肿瘤已经成为 了听神经瘤切除术的理想标准。在实施纤维神经外科技术的 同时,配和电生理监测技术，可全面切除神经瘤,保证面神经的 完整性[16]，制定公允化手术方式,使用灵敏度和特异性高的监 测方法与指标，做好术后面瘫预防工作,能够令面神经完整保 留成为了可能，这对于蜗神经保护也有着一定借鉴意义[17],同 时也会为相关神经肿瘤的治疗和神经保护提供新方式™。但 值得说明的是，当前对于大型听神经肿瘤手术的面神经保护上 不甚理想，术中使用神经监测设备的准确性也有待提升，且在 手术中一些影响因素对手术结果造成的干扰也非常明显，在术 中使用麻醉药对EMG采集影响等都是值得关注的问题。5 参考文献

[D1] 郭常青.听神经鞘瘤术中面神经电生理监测的应用 [].山西医科大学，2014.[2] 董元训，王雄伟,胡火军，等.面神经电生理监测在听神 经瘤术中的应用研究[J].重庆医学,2013,3:343.

[3] 费美霞，于文君,吴明琴.面神经电生理监测在听神经瘤 手术中的应用及护理体会[J].江苏医药,2015,5:619.

[4] 郭常青，赵学明,药天乐，等.听神经鞘瘤术中面神经电 生理监测的应用[J ].中国医学创新,2014，13:48.[5] 张磊，胡国汉,卢亦成，等.听神经瘤术中电生理监测 提高面神经保留率的临床研究[J].中华神经外科疾病研究杂 志,2014,5:430.

[6] 田园园，韩伟,王吨卫，等.面神经电生理监测在听神 经瘤切除术中的应用[A].中华医学会麻醉学分会.2012第二 届全球华人麻醉大会第五届全国青年麻醉学科医师学术论坛 论文汇编[C].中华医学会麻醉学分会,2012:2.

[7] 李清.针药联合治疗糖尿病合并面神经炎的疗效观察 [J].中国医药指南,2016,14(1): 181.[8] 侯琼琼，杨辉，易艾晶.神经白塞氏病误诊为面神经炎、炎性假瘤1例[J].黔南民族医专学报,2015,28(4) : 273.[9] 周一敏.针灸治疗周围性面神经麻痹临床分析[J].内蒙古中医药,2015,34(12): 50.

[10] 张淼.微波联合针灸在周围性面神经麻痹中的应用效果[J].中国实用医药,2015,(33) : 262.

[11] 刘冬兰.丹参药物与中频治疗仪治疗面神经炎的疗效 观察[J].吉林医学,2015,36(12): 2588.

[12] 贾真.中西医结合治疗特发性面神经麻痹临床疗效观察[J].中医临床研究,2015,7(12): 86.

[13] 李永钦.星状神经节阻滞治疗儿童周围性面神经麻痹 [J].河南外科学杂志,2015,21(2): 105.

[14] 郭东斌,刘天庆.听神经瘤手术后面神经功能及神经保

吉林医学2016年7月第37卷第7期

• 1777 •

留临床分析[J].中国实用神经疾病杂志,2015,18(1) : 90.[15] 习振文,陈国廉.综合治疗周围性面神经麻痹急性）：疗

效观察[J].中医临床研究,2015,7(9): 861.[16] 刘慧.针药并用辨证治疗周围性面神经瘫痪的疗效 分析[J].中国医疗美容,2014,4(6): 178.

[17] 朱淼,冯俊强.穴位注射甲钴胺治疗面神经炎的临床 分析[J].中国医疗美容,2014,4(6): 179.[18] 孟秀丽，徐佳，张斌.综合治疗面神经麻痹80例 [J].中华灾害救援医学,2014,2(4) : 232.

[收稿日期:2〇16-〇1_25编校:郑英善]

甲状腺癌遗传学研究进展

陈里新'张奇2,李涵阳2,方鹤2,鲍欣2

医院，吉林长春130M1)

(1.吉林省中科生物工程有限公司，吉

林长春

130022;2.吉林大学第

[关键词]

甲状腺癌；遗传学；综述

甲状腺癌是最常见的内分泌腺恶性肿瘤，通常易于诊断, 但是针对无法进行手术和放疗的患者的治疗手段却很有限。 甲状腺癌通常包含少数重复出现的遗传突变中的一种。鉴别 并研究这些突变基因可以使我们更深人地了解这种疾病的病 理生理学，进而带来新的诊断与治疗手段。据文献报道甲状腺 癌的发病率呈上升趋势[1]。本文将讲述散发的甲状腺癌中常 见的遗传学变异，重点关注甲状腺乳头状癌与甲状腺滤泡癌。

1

甲状腺癌的分类

甲状腺癌依据其组织学形态进行分类。分化性甲状腺癌 最常见并且癌细胞保留了正常甲状腺细胞的一些特征。分化 性甲状腺癌进一步分为甲状腺乳头状癌与甲状腺滤泡癌。间 变性甲状腺癌完全未分化，具有侵袭性与治疗耐受性,并且是 致死性癌症[2]。甲状腺癌中重复出现的突变主要与特定的肿 瘤组织相关,这一理论被运用于疾病病原学中。

2

甲状腺乳头状癌

甲状腺乳头状癌占分化性甲状腺癌的85%以上。甲状腺

乳头状癌起因为:正常甲状腺滤泡结构变化成乳头状-几层新 生的甲状腺上皮细胞线性排列成纤维核心。目前甲状腺乳头 状癌依据其细胞核特征进行鉴定，比如胞浆与细胞核槽中的包 涵体具有较大较清晰的胞核m。甲状腺乳头状癌从组织学上 分为几种亚型，包括经典甲状腺乳头状癌、甲状腺滤泡变体乳 头状癌、甲状腺长细胞变体乳头状癌与其他亚型。甲状腺滤泡 变体乳头状癌没有乳头状，含有滤泡，保留着甲状腺乳头状癌 的细胞核特征,依据此种特征，将其从纯正的滤泡状甲状腺癌 中区分出来。然而,甲状腺滤泡变体乳头状癌的突变外形极其 类似于甲状腺滤泡癌。甲状腺长细胞变体乳头状癌细胞的长 度至少是其宽度的两倍。甲状腺长细胞变体乳头状癌细胞更 具侵袭性，并且长细胞表型具有特异的突变相关性。在甲状腺 乳头状癌中,BRAF、RET、RAS与NTRK1基因的突变或易位处 于同样的信号途径。另PAXPPARG外，在甲状腺滤泡变体乳头状癌中， 8与发生基因易位。

2.1 BRAF: BRAF是在丝裂原激活蛋白激酶信号级联中发挥 细胞质丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶功能的一小群BRA激酶的一 种。丝裂原通过激活蛋白激酶信号级联成员，调节诸如细胞增 殖、分化、存活等基本细胞活动。BRAF被肾素-血管紧张素系 统活化[4]。一旦被激活,BRAF使甲硫氨酸脑啡肽（MEK)磷酸 化并使其活化,然后转导促分裂信号给下游元件如ERK等。 癌症中的BRAF突变通常导致激酶活性上调并增加甲硫氨酸 脑啡肽(MEK)活化，这些突变不会增加激酶活性，但是能引起 较高的细胞外信号,进而调节激酶(ERK)活化下游区[5]。许多 癌症中发现大量的BRAFVBRAF突变，超过95%的癌症患者中发现 600E突变。在第1 799个核苷酸位点一个错义的胸腺

嘧啶配对腺嘌呤,导致第600个氨基酸位点的缬氨酸变成谷氨

酸。突变导致活化的BRAF，不依赖RAS,从而造成MEK/ERK 激活[6]。除了甲状腺乳头状癌,BRAFV600E突变存在于大多 数恶性黑色素瘤与多毛性细胞白血球过多症以及其他癌症，比 如星形细胞瘤、肺癌与卵巢癌[7]。

2.2 RASRET:RET是一种细胞受体激酶，负责传递环境信息给 及下游MAPK通路[8]。甲状腺乳头状癌中RET突变是特 异的基因重排，产生RET/PTC1 ,RET/PTC2等。RET突变型患 者占整个甲状腺乳头状癌患者的15%。正常甲状腺滤泡细胞 中不表达RET，但是RET5囉配体;T端激酶区域并列体及其启 动MAPK子产生融合癌蛋白表达与异常激酶活力，从而激活RAS/ 通路及H3K/AKT通路。许多RET融合蛋白已经被发 现，最常见的是CCDC6与NCOA4。融合蛋白的普遍特征是构 成二聚体，RET从而通过自磷酸化发挥RET酪氨酸激酶活性[9]。 突变型甲状腺乳头状癌能与RETEGFR形成异二聚体，EGFR 激酶能磷酸化并激活激酶区域。

2.3 NTRK1:在甲状腺乳头状癌患者中，有少于5%的患者的 染色体重排涉及NTRK1基因，这是另一种受体酪氨酸激酶。 几种NTRK1融合蛋白的普遍特征与RET/PTC类似，它们能够 形成二聚体并异常地激活NTRK酶[1°]。由于NTRK1在甲状腺 乳头状癌患者中发生重排的几率很小，关于这方面的临床数据 很少[11]。

2.4 PPARGRAS 与 PAX8 - PPARG:活化的 RAS 突变与 PAX8 - 易位在甲状腺滤泡变体乳头状癌中最常见。在甲状腺 滤泡癌中亦最常见。3

甲状腺滤泡癌

甲状腺滤泡癌属于分化性甲状腺癌。甲状腺滤泡癌的特 征为:有甲状腺滤泡，缺少甲状腺乳头状癌细胞的核酸特征。 甲状腺滤泡癌与甲状腺滤泡变体乳头状癌难于区别。甲状腺 滤泡癌的诊断依赖于血管与囊膜的侵袭，因此,一小部分侵袭 的甲状腺滤泡癌偶然被错误地诊断为良性滤泡腺瘤。虽然区 分最低侵袭性甲状腺滤泡癌与腺瘤的分子标志难于找到，但是 科学家仍然在继续寻找。3.1

GTPaseRAS:三种 RAS 蛋白 H - RAS、N - RAS 与 K - RAS 是小 ，负责调节细胞的生长、分化、存活、黏附与迁移RAFAKT。RAS 的下游效应区域包括/MAPK与PI3K/通路。RAS存 在于GTP联合激活区域或者GDP联合的非激活区域，RAS正 常激活需外部信号激发，比如细胞表面受体酪氨酸激酶。RAS

突变激活可能是癌症生物学中最普遍的突变。在甲状腺疾病 中,甲状腺滤泡癌RAS突变占40%，良性腺瘤中占20 - 40%， 甲状腺乳头状癌中占15% ~20%，并且绝大多数属于滤泡变体 甲状腺乳头状癌[12]。N - RAS的第61位密码子突变最常见, 其次是H - RAS的第61位密码子突变。