一种他达拉非片剂及其制备方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号 CN 1143062 A(43)申请公布日 2022.04.12

(21)申请号 202210095069.1(22)申请日 2022.01.26

(71)申请人 福建广生堂药业股份有限公司

地址 355300 福建省宁德市柘荣县富源工

业园区1-7幢

A61K 47/38(2006.01)A61K 31/4985(2006.01)A61P 15/10(2006.01)A61P 9/12(2006.01)A61P 11/00(2006.01)

(72)发明人 毛昌元　许顺才　周巧云　温莹　

陈庆植　姚建堤　马萃婷　(74)专利代理机构 北京易捷胜知识产权代理事

务所(普通合伙) 11613

代理人 陈秀琴(51)Int.Cl.

A61K 9/28(2006.01)A61K 47/36(2006.01)A61K 47/32(2006.01)A61K 47/12(2006.01)

权利要求书2页 说明书7页

CN 1143062 A()发明名称

一种他达拉非片剂及其制备方法(57)摘要

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种他达拉非片剂及其制备方法。他达拉非片剂主要由含他达拉非的混悬液和赋形剂组成；混悬液包括他达拉非和分散溶剂；分散溶剂为壳聚糖、卡波姆、癸酸钠、海藻酸钠、羟丙纤维素、羟丙甲纤维、聚维酮中的一种或两种以上的组合的水溶液或乙醇溶液。制备方法为：将他达拉非加入分散溶剂中均质分散，得到混悬液；将混悬液喷到亲水性填充剂和崩解剂上进行制粒并且干燥；将干燥后的颗粒和非亲水性填充剂、崩解剂、润滑剂总混后，压片、包衣得到他达拉非片剂。本发明由于将他达拉非与相应的分散溶剂制成混悬液，其有效提高他达拉非的溶解度和生物利用度。

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权　利　要　求　书

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1.一种他达拉非片剂，其特征在于：其主要由含他达拉非的混悬液和赋形剂组成；所述混悬液包括他达拉非和分散溶剂；

所述分散溶剂为壳聚糖、卡波姆、癸酸钠、海藻酸钠、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮中的一种或两种以上组分组合的水溶液或乙醇溶液。

2.如权利要求1所述的他达拉非片剂，其特征在于：所述赋形剂包含填充剂、崩解剂或/和润滑剂。

3.如权利要求2所述的他达拉非片剂，其特征在于：所述填充剂包括按重量份比为5～15∶1亲水性填充剂和非亲水性填充剂；

所述亲水性填充剂为糊精、玉米淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖的一种或两种以上组分的组合；

所述非亲水性填充剂为微晶纤维素、粉状纤维素或乙基纤维素中的一种或两种以上组分的组合。

4.如权利要求2所述的他达拉非片剂，其特征在于：所述崩解剂为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钙中的一种或两种以上组分的组合。

5.如权利要求2所述的他达拉非片剂，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅、微粉硅胶、三硅酸镁、滑石粉中的一种或两种以上组分的组合。

6.如权利要求2‑5任一项所述的他达拉非片剂，其特征在于，各组分按重量份分别为：他达拉非2.5～20份、填充剂100～180份、崩解剂4～20份、润滑剂0.1～2份。

7.如权利要求1‑5任一项所述的他达拉非片剂，其特征在于，他达拉非与分散溶剂按重量份比为5～10∶3。

8.如权利要求1‑5任一项所述的他达拉非片剂，其特征在于，按重量份，其包括：他达拉非2.5份、羟丙纤维素1份、乳糖100份、微晶纤维素10份、交联羧甲纤维素钠6份、硬脂酸镁0.5份；

或

其包括：他达拉非2.5份、羟丙甲纤维素1份、乳糖100份、微晶纤维素10份、交联羧甲纤维素钠6份、硬脂酸镁0.5份；

或

其包括：他达拉非2.5份、聚维酮1份、乳糖100份、微晶纤维素10份、交联羧甲纤维素钠6份、硬脂酸镁0.5份；

或

其包括：他达拉非5份、羟丙纤维素1.5份、乳糖145份、微晶纤维素12份、交联羧甲纤维素钠6份、硬脂酸镁0.5份；

或

其包括：他达拉非5份、壳聚糖1g、聚维酮0.5g、乳糖145份、微晶纤维素12份、交联羧甲纤维素钠6份、硬脂酸镁0.5份；

或

其包括：他达拉非5份、卡波姆1.5份、乳糖145份、微晶纤维素12份、交联羧甲纤维素钠6份、硬脂酸镁0.5份；

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或

其包括：他达拉非5份、癸酸钠1.5份、乳糖145份、微晶纤维素12份、交联羧甲纤维素钠6份、硬脂酸镁0.5份；

或

其包括：他达拉非5份、卡波姆1份、海藻酸钠0.5份、乳糖145份、微晶纤维素12份、交联羧甲纤维素钠6份、硬脂酸镁0.5份；

或

其包括：他达拉非5份、壳聚糖0.5份、聚维酮0.5份、癸酸钠0.5份、乳糖145份、微晶纤维素12份、交联羧甲纤维素钠6份、硬脂酸镁0.5份。

9.一种如权利要求1～5任一项所述他达拉非片剂的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：

S1包括：将他达拉非加入分散溶剂中均质分散，得到混悬液；S2包括：将混悬液喷到亲水性填充剂和崩解剂进行制粒并且干燥；S3包括：将干燥后的颗粒和非亲水性填充剂、崩解剂、润滑剂总混后，压片、包衣得到所述他达拉非片剂。

10.一种如权利要求1～5任一项所述他达拉非片剂在治疗功能性勃起障碍药剂中的应用。

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一种他达拉非片剂及其制备方法

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技术领域

[0001]本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种他达拉非片剂及其制备方法。

背景技术

[0002]他达拉非(Tadalafil)是一种环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性、可逆抑制剂。他达拉非原研制剂由美国礼来公司研发，于2003年在美国上市，2004年在中国上市，临床主要用于治疗男性勃起功能障碍以及肺动脉高压。其分子结构为：

[0003]

他达拉非为白色、无臭、无味粉末，在水和醇类溶剂中几乎不溶。[0005]他达拉非为难溶性药物，生物利用度比较低，在制剂制备过程中常采用一些技术或方法来增加他达拉非的溶解度，如原料微粉以及添加表面活性剂等以提高其制剂生物利用度。他达拉非有小规格制剂，原料微粉后不利于混合均匀，可压性较差、片剂的成型性也较差、溶出时药物由于静电作用易于聚集等问题，产品质量无法保证；添加表面活性剂在制备过程中会产生大量泡沫，工艺难于控制，且产品也会对胃肠道产生刺激等不良影响。发明内容[0006](一)要解决的技术问题

[0007]鉴于现有技术的上述缺点、不足，本发明提供一种无需原料药微粉化或添加表面活性剂的溶解度和生物利用度高的他达拉非片剂；[0008]其解决了原料药微粉化导相应地，本发明还提供一种他达拉非片剂的制备方法，致的混合不均及产品质量无法保证的问题，以及添加表面活性剂在他达拉非剂型中应用时工艺难于控制且对胃肠道产生刺激等影响的技术问题。[0009](二)技术方案

[0010]为了达到上述目的，本发明采用的主要技术方案包括：[0011]第一方面，本发明提供一种他达拉非片剂，其主要由含他达拉非的混悬液和赋形剂组成；混悬液包括他达拉非和分散溶剂；[0012]分散溶剂为壳聚糖、卡波姆、癸酸钠、海藻酸钠、羟丙纤维素、羟丙甲纤维、聚维酮中的一种或两种以上组分组合的水溶液或乙醇溶液。[0013]本发明他达拉非片剂可选的方案中，赋形剂包含填充剂、崩解剂或/和润滑剂。[0014]本发明他达拉非片剂可选的方案中，填充剂包括按重量份比为5～15：1亲水性填充剂和非亲水性填充剂；

[0015]亲水性填充剂为糊精、玉米淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖的一种或两种以上组

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分的组合；

[0016]非亲水性填充剂为微晶纤维素、粉状纤维素或乙基纤维素中的一种或两种以上组分的组合。

[0017]本发明他达拉非片剂可选的方案中崩解剂为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钙中的一种或两种以上组分的组合。[0018]本发明他达拉非片剂可选的方案中润滑剂为硬脂酸镁、二氧化硅、微粉硅胶、三硅酸镁、滑石粉中的一种或两种以上组分的组合。

[0019]本发明他达拉非片剂可选的方案中各组分按重量份分别为：他达拉非2.5～20份、填充剂100～180份、崩解剂4～20份、润滑剂0.1～2份。[0020]本发明他达拉非片剂可选的方案中，各组分按重量份分别为：他达拉非与所述分散剂按重量份为5～10∶3。

[0021]本发明他达拉非片剂可选地方案中，按重量份，[0022]其包括：他达拉非2.5份、羟丙纤维素1份、乳糖100份、微晶纤维素10份、交联羧甲纤维素钠6份、硬脂酸镁0.5份；[0023]或

[0024]其包括：他达拉非2.5份、羟丙甲纤维素1份、乳糖100份、微晶纤维素10份、交联羧甲纤维素钠6份、硬脂酸镁0.5份；[0025]或

[0026]其包括：他达拉非2.5份、聚维酮1份、乳糖100份、微晶纤维素10份、交联羧甲纤维素钠6份、硬脂酸镁0.5份；[0027]或

[0028]其包括：他达拉非5份、羟丙纤维素1.5份、乳糖145份、微晶纤维素12份、交联羧甲纤维素钠6份、硬脂酸镁0.5份；[0029]或

[0030]其包括：他达拉非5份、壳聚糖1g、聚维酮0.5g、乳糖145份、微晶纤维素12份、交联羧甲纤维素钠6份、硬脂酸镁0.5份；[0031]或

[0032]其包括：他达拉非5份、卡波姆1.5份、乳糖145份、微晶纤维素12份、交联羧甲纤维素钠6份、硬脂酸镁0.5份；[0033]或

[0034]其包括：他达拉非5份、癸酸钠1.5份、乳糖145份、微晶纤维素12份、交联羧甲纤维素钠6份、硬脂酸镁0.5份；[0035]或

[0036]其包括：他达拉非5份、卡波姆1份、海藻酸钠0.5份、乳糖145份、微晶纤维素12份、交联羧甲纤维素钠6份、硬脂酸镁0.5份；[0037]或

[0038]其包括：他达拉非5份、壳聚糖0.5份、聚维酮0.5份、癸酸钠0.5份、乳糖145份、微晶纤维素12份、交联羧甲纤维素钠6份、硬脂酸镁0.5份。[0039]第二方面，本发明还提供上述任一方案中，所述他达拉非片剂的制备方法，其包括

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以下步骤：

[0040]S1包括：将他达拉非加入分散溶剂中均质分散，得到混悬液；[0041]S2包括：将混悬液喷到亲水性填充剂和崩解剂上进行制粒并且干燥；[0042]S3包括：将干燥后的颗粒和非亲水性填充剂、崩解剂、润滑剂总混后，压片、包衣得到所述他达拉非片剂。[0043]第三方面，本发明还提供上述任一方案中，所述他达拉非片剂在治疗功能性勃起障碍药剂中的应用。[0044](三)有益效果

[0045]本发明的有益效果是：

[0046]本发明由于将他达拉非与相应的分散溶剂制成混悬液，再与赋形剂制成片剂，其有效提高他达拉非的溶解度，并明显简化了制剂制备过程。通过实验结果证明：本发明的他达拉非片剂质量稳定，溶出度高，15min溶出在85％以上，提高了他达拉非的生物利用度；本发明他达拉非片剂在具有较高溶出度的基础上避免了表面活性剂等对人体有潜在不良反应的物质的应用。

具体实施例

[0047]为了更好地理解上述技术方案，下面将更详细地描述本发明的示例性实施例。虽然以下显示了本发明的示例性实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所。相反，提供这些实施例是为了能够更清楚、透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整地传达给本领域的技术人员。[0048]实施例1

[0049]1000片他达拉非片剂中，他达拉非2.5g、羟丙纤维素1g、乳糖100g、微晶纤维素10g、交联羧甲纤维素钠6g、硬脂酸镁0.5g。

[0050]本实施例的他达拉非片剂的制备方法为：

[0051]S1将羟丙纤维素加入到纯化水中搅拌溶解后，加入他达拉非搅拌分散均匀，得到他达拉非混悬液；

[0052]S2将乳糖和交联羧甲纤维素钠投入流化床中，在沸腾状态下将他达拉非混悬液喷到乳糖和交联羧甲纤维素钠的混合物料上制粒并干燥；[0053]S3将干燥后的颗粒过筛整粒后与微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，并且进行压片、包衣得到他达拉非片剂；[00]其中，步骤S1中纯化水的加入量为35g；

[0055]步骤S2和步骤S3中的交联羧甲纤维素钠的添加量均为3g。[0056]实施例2

[0057]1000片他达拉非片剂中，他达拉非2.5g、羟丙甲纤维素1g、乳糖100g、微晶纤维素10g、交联羧甲纤维素钠6g、硬脂酸镁0.5g。

[0058]本实施例的他达拉非片剂的制备方法为：

[0059]S1将羟丙甲纤维素加入到纯化水中搅拌溶解后，加入他达拉非搅拌分散均匀，得到他达拉非混悬液；S2和S3步骤同实施例1。[0060]实施例3

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1000片他达拉非片剂中，他达拉非2.5g、聚维酮1g、乳糖100g、微晶纤维素10g、交

联羧甲纤维素钠6g、硬脂酸镁0.5g。

[0062]本实施例的他达拉非片剂的制备方法为：[0063]S1将聚维酮加入到纯化水中搅拌溶解后，加入他达拉非搅拌分散均匀，得到他达拉非混悬液；S2和S3步骤同实施例1。[00]实施例4

[0065]1000片他达拉非片剂中，他达拉非5g、羟丙纤维素1.5g、乳糖145g、微晶纤维素12.0g、交联羧甲纤维素钠6g、硬脂酸镁0.5g。

[0066]本实施例的他达拉非片剂的制备方法为：

[0067]S1将羟丙纤维素加入到纯化水中搅拌溶解后，加入他达拉非搅拌分散均匀，得到他达拉非混悬液；

[0068]S2将乳糖和交联羧甲纤维素钠投入流化床中，在沸腾状态下将他达拉非混悬液喷到乳糖和交联羧甲纤维素钠的混合物料上制粒并干燥；[0069]S3将干燥后的颗粒过筛整粒后与微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀，并且进行压片、包衣得到他达拉非片剂；[0070]其中，步骤S1中纯化水的加入量为60g；

[0071]步骤S2和步骤S3中的交联羧甲纤维素钠的添加量均为3g。[0072]实施例5

[0073]1000片他达拉非片剂中，他达拉非5g、壳聚糖1g、聚维酮0.5g、乳糖145g、微晶纤维素12g、交联羧甲纤维素钠6g、硬脂酸镁0.5g。

[0074]本实施例的他达拉非片剂的制备方法为：[0075]S1将壳聚糖、聚维酮加入到纯化水中搅拌溶解后，加入他达拉非搅拌分散均匀，得到他达拉非混悬液；S2和S3步骤同实施例4。[0076]实施例6

[0077]1000片他达拉非片剂中，他达拉非5g、卡波姆1.5g、乳糖145g、微晶纤维素12g、交联羧甲纤维素钠6g、硬脂酸镁0.5g。

[0078]本实施例的他达拉非片剂的制备方法为：[0079]S1将卡波姆加入到纯化水中搅拌溶解后，加入他达拉非搅拌分散均匀，得到他达拉非混悬液；S2和S3步骤同实施例4。[0080]实施例7

[0081]1000片他达拉非片剂中，他达拉非5g、癸酸钠1.5g、乳糖145g、微晶纤维素12g、交联羧甲纤维素钠6g、硬脂酸镁0.5g。

[0082]本实施例的他达拉非片剂的制备方法为：[0083]S1将癸酸钠加入到纯化水中搅拌溶解后，加入他达拉非搅拌分散均匀，得到他达拉非混悬液；S2和S3步骤同实施例4。[0084]实施例8

[0085]1000片他达拉非片剂中，他达拉非5g、卡波姆1g、海藻酸钠0.5g、乳糖145g、微晶纤维素12g、交联羧甲纤维素钠6g、硬脂酸镁0.5g。[0086]本实施例的他达拉非片剂的制备方法为：

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S1将卡波姆、海藻酸钠加入到纯化水中搅拌溶解后，加入他达拉非搅拌分散均匀，

得到他达拉非混悬液；S2和S3步骤同实施例4。[0088]实施例9

[00]1000片他达拉非片剂中，他达拉非5g、壳聚糖0.5g、聚维酮0.5g、癸酸钠0.5g、乳糖145g、微晶纤维素12g、交联羧甲纤维素钠6g、硬脂酸镁0.5g。[0090]本实施例的他达拉非片剂的制备方法为：[0091]S1将壳聚糖、聚维酮、癸酸钠加入到纯化水中搅拌溶解后，加入他达拉非搅拌分散均匀，得到他达拉非混悬液；S2和S3步骤同实施例4。[0092]对比例1

[0093]1000片他达拉非片剂中，他达拉非2.5g、乳糖100g、羟丙纤维素1g、交联羧甲纤维素钠6g、微晶纤维素10g、硬脂酸镁0.5g。[0094]其中，他达拉非片剂的制备方法为：将他达拉非、乳糖、交联羧甲纤维素钠(3g)过筛混合，混合后加入含羟丙纤维素的粘合剂溶液湿法制粒，制粒后整粒、干燥，将干燥后的颗粒与微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠(3g)混合，接着再与硬脂酸镁进行混合，混合后压片包衣。

[0095]对比例2

[0096]1000片他达拉非片剂中，他达拉非5g、乳糖150g、羟丙纤维素2.0g、交联羧甲纤维素钠10g、十二烷基硫酸钠1g、微晶纤维素25g、硬脂酸镁1g。[0097]其中，将他达拉非、乳糖、交联羧甲纤维素钠(5g)过筛混合，混合后加入含羟丙纤维素和十二烷基硫酸钠的粘合剂溶液湿法制粒，制粒后整粒、干燥，将干燥后的颗粒与微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠(5g)混合，接着再与硬脂酸镁进行混合，混合后压片包衣。[0098]对比例3

[0099]1000片他达拉非片剂中，他达拉非2.5g、乳糖100g，微晶纤维素10g、交联羧甲纤维素钠6g、硬脂酸镁0.5g。

[0100]他达拉非片剂制备方法：

[0101]S1将他达拉非加入纯化水中搅拌分散均匀，得到他达拉非混悬液。[0102]S2将乳糖和交联羧甲纤维素钠投入流化床中，在沸腾状态下将他达拉非混悬液喷到乳糖和交联羧甲纤维素钠(3g)的混合物料上制粒并干燥。[0103]S3将干燥后的颗粒过筛整粒后与微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠(3g)、硬脂酸镁混合均匀，并且进行压片、包衣得到他达拉非片剂。

[0104]实验一将上述实施例1‑9和对比例1‑3所制备得到的他达拉非片剂作为样品进行溶出实验和含量均匀度对比。溶出结果如表1和表2所示，含量均匀度对比如表3所示。[0105]溶出方法：溶出介质为0.5％SDS水溶液，采用桨法，溶液温度37±0.5℃[0106]表1实施例1‑3，对比例1和3的溶出结果

[0107]

样品

实施例1实施例2实施例3对比例15min6062634510min81838462

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15min9491907830min959485min100999995

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对比例35170表2实施例4‑9，对比例2的溶出结果

样品5min10min15min30min45min实施例46084909599实施例5628397100实施例661859198100实施例75880909698实施例8658599实施例970909698100对比例25569839298

[0110]从表1和表2数据可以得到：本发明分散溶剂制成的混悬液，提高了他达拉非的溶出效果。分散溶剂中加入适宜的组分及配比，溶出效果更佳，说明分散溶剂中物质的组合实现了更好的助主药溶出作用。

[0111]表3各实施例样品的含量均匀度

样品含量均匀度实施例1A+2.2S＝4.2实施例2A+2.2S＝4.4实施例3A+2.2S＝3.8实施例4A+2.2S＝3.5实施例5A+2.2S＝4.1实施例6A+2.2S＝3.7实施例7A+2.2S＝3.5实施例8A+2.2S＝4.0实施例9A+2.2S＝3.2对比例1A+2.2S＝6.5对比例2A+2.2S＝5.8对比例3A+2.2S＝4.0

[0113]实验二稳定性实验，分别取实施例7、实施例9和对比例3制备得到的他达拉非片剂进行加速试验测试含量、有关物质、溶出度等指标，结果如表4‑6所示。[0114]表4实施例7样品的稳定性结果

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[0115]

[0116]

表5实施例9样品的稳定性结果

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表6对比例3样品的稳定性结果

[0119]

从稳定性试验结果可知，采用本发明的组合和制备方法，所制得的实验例样品在

加速条件下保持了良好的稳定性。[0121]最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依

或者对其中部分或者全部技术特征进然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，

行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

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