・562・.综述・讲座.偏头痛研究新进展陆卉【摘要】偏头痛是一种常见的神经系统疾病,主要病理学特征是神经系统的高反应状态,但是目前它的分子水平发病机制还不十分明了。偏头痛最初被认为是脑血管疾病,然后是神经炎症性疾病,然而目前被认为是由于神经系统相关基因异常导致的疾病。最新研究发现偏头痛源于离子通道和载体的基因突变。调节和控制离子通道可以改善偏头痛的高反应状态,这为寻找药物靶点带来帮助。我们就目前的基因学发现和这些基因是如何影响偏头痛神经生物学和治疗的有关问题进行综述。【关键词】偏头痛;病因;基因学;治疗偏头痛是一种常见的发作性的神经系统疾病,18%的女运蛋白。在另一个单纯偏瘫性偏头痛(无家族史)患者身上性和6%的男性有偏头痛,高峰年龄是25—55岁…。目前认发现了SLclA3基因突变,此基因编码EAATl神经胶质谷氨为偏头痛是由于神经系统相关基因异常导致的疾病。随着偏酸载体。头痛相关基因表达模式的发现,在研究偏头痛的病因学时,还这些基因的共同特征更加强化了FHM(更进一步来说可逐步重视了神经胶质细胞的作用。最新研究发现偏头痛源于以扩展到偏头痛)从本质上讲是一个离子通道病这一概念。离子通道和载体的基因突变,这为研究治疗偏头痛的新药物FHMl的细胞及敲人小鼠模型提供了cAcNAl突变对通道功提供了可能。能有增强作用的证据。CAv2.1通道在神经元突触前膜表达,一、偏头痛的先兆神经元去极化伴随突触前膜神经递质的释放。因此一个通道三分之一以上的病人偏头痛发作之前会有局部的,短暂的增强预示着神经元之间传递效应的增强。包含功能失去和的神经系统症状,即先兆症状。目前关于有先兆的偏头痛增强的Navl.1的复合谱会引起FHM3,从Navl.1敲出小鼠(MA)和无先兆的偏头痛(MO)是独立存在的还是相互重叠模型中获得数据表明等位基因的缺失显著的减少了氨基丁酸的问题还存在争议,但是常见病人同时存在这两种形式的偏抑制中间神经元的活性并且对兴奋的锥体神经元无作用。相头痛。多年来偏头痛引发了国内外学者极大的兴趣,但最近反,Navl.2通道突变高表达的小鼠可有癫痫发作,它主要是它的发病机制才开始被阐明。尤其是MA的表型研究明确了被兴奋的海马锥体神经元活化。这些发现表明中枢神经系统基因学异常在它的发病中发挥了重要的作用BJ。兴奋性的最终效果取决于是抑制性还是兴奋性神经元在突偏头痛的先兆很可能是由于皮层播散抑制(conical变。在FHM2中神经胶质是很重要的。所有研究的突变表明8p陀adiIIgd印陀ssion,CSD)导致的,这是一种皮质神经元和神钠钾泵的功能缺失。这些泵对于星形胶质细胞突触间隙神经经胶质的去极化波和随之的慢波口…。在头痛的开始阶段与递质和钾离子的摄取和清除是非常重要的。三叉神经系统(包括三叉神经所支配的脑膜和皮层血管)高三、偏头痛度相关”J。三叉神经先经脑干的三叉神经尾核,然后再继续尽管遗传性偏瘫性偏头痛包含多基因的改变,但是常见投射到高级的疼痛相关中枢,动物实验表明CSD与三叉神经形式的偏头痛的基因改变的证据还不足。前人已经做过众多系统的激发有关,因此提出了偏头痛的触发假说饽J。然而在相关的研究,尽管如此,这些基因座上的异常基因仍然是未知人脑中是不是这样还存在争议,即便如此,csD与M0的关系的喁引。候选基因的相关研究也做了许多,但由于相对较小还不太确定‘7|。的样本含量而受阻。从2010年以来,有几个基因座被确立为二、遗传性偏瘫性偏头痛(FHM)典型偏头痛的源基因。第一个是这样发现的:在一个由2731在遗传性偏瘫性偏头痛的病因中,基因学异常是一个十名来自欧洲三个相隔较远诊所的MA患者组成的样本中,发分重要的因素。复合分离分析揭示了偏头痛的遗传模式是不现染色体8q22.1上玛1835740的小等位基因与M0相关。它同于孟德尔遗传模式的,因此来看,它是一种多基因病,非常的两侧是M-I.DH和PGCP【l引。要了解偏头痛多形性与M,IDH染色体遗传。遗传性偏瘫性偏头痛是一种罕见的单基因病,和PGCP基因表达的相联水平接下来还有很多工作要做,这是MA的一种亚型。临床上这类疾病患者的头痛和典型的偏两个基因在调节脑细胞外谷氨酸水平中都发挥着一定作用。头痛是一样的,但不同的是,这种疾病还有长期轻偏瘫症状。偏头痛的发病与神经递质密切相关。在2011年发表的另一迄今为止,我们发现了在遗传性偏瘫性偏头痛中,有三个相关个研究确立了另外三个常见偏头痛的可疑基因座。这三个基因中断,它们分别是CACNAlA(FHMl)、ArrPlA2(FHM2)、SNP位于u口1,PRDMl6和删8基因的转录区内和附近。scNAl(FHM3),它们分别编码cav2.1ca2+通道a1亚蛋白,u口1是神经元高表达,且与树突(连接sNP和中断的中枢谷Na+/K+泵以亚蛋白,神经元Navl.1Na+通道a1亚蛋白。氨酸信号传导通路)上的NMDA受体有关。后来,在一个遗传性偏瘫性偏头痛患者的姐姐中又发现了四、偏头痛的发生sLC4A4基因突变,此基因编码Na+一HCO,一NBCel协同转当CSD在被普遍认为与先兆的神经生理相关,偏头痛发病过程中头痛阶段的原因还不清楚,在头痛的发生是外周源作者单位:300060天津市环湖医院性还是中枢源性方面还存在着广泛的争议。HamldwoⅢ很万方数据羞左堕筮医堂隧堂拯垫!垒生筮≥!鲞筮生翅!!坚望迪垡垡g!堕型匦堡丛盟堕丛鲤!i塑:垫!兰,!尘:箜:塑!:堡・563・久以前发现偏头痛时颞动脉扩张,以及对脑膜和大脑动脉的电刺激导致的恶心和痛觉与偏头痛相似,由此认为血管系统在偏头痛的发病中有一定的作用u卜“J。可以明确的是,脑血流的改变不是偏头痛发病中的使动因素,许多人认为三叉神经血管系统是偏头痛的核心因素。实际上,人们已经发现在啮齿类动物中CSD可以活化三叉神经血管系统和脑膜中动脉的扩张,如果用去神经法抑制同侧三叉神经的作用,上述的作用就会消失MJ。支持cNS机制的人却指出脑干功能障碍是导致偏头痛发生的最重要因素。像导水管周围灰质、蓝斑、中缝核群这样的神经系统调节结构可以根据传人信息发挥作用"j。PErI'检查发现在偏头痛急性发作时上述结构的活化㈣。五、神经元和神经胶质的相互作用病理学方面,偏头痛的多基因属性使得在它的发病过程中必然产生多种内环境紊乱。从FHM突变获得的证据表明星形胶质细胞在偏头痛发病中有重要作用。在妊娠后期和新生儿期,A1P1A2在神经元中显著表达,然而到了成年期它主要在星形胶质细胞中表达。这种不同也许可以解释病人临床表现的不同。新生儿主要表现为癫痫(推测是由于神经元的高兴奋性所致),而成人,也就是经典的FHM2型,则表现为偏头痛,原因是由星形胶质细胞导致了神经递质受损¨“。星形胶质细胞在调节神经元微环境中至关重要,因为它调控细胞外离子构成和抑制突触间隙神经递质的聚集。已经证实在许多疼痛中,脊髓神经胶质发挥着一定的作用¨孓16J。培养的星形胶质细胞内钙离子水平波动与CSD有显著相似性,表明它有助于抑制性扩散。六、偏头痛的治疗治疗方法大致分为对症治疗和预防性治疗。迄今为止,曲坦类是偏头痛治疗的金标准。它是五羟色胺1B和lD亚型的受体激动剂。口服用药对于29%一“%的患者是有效的,有效的标准为:(1)两个小时后无疼痛或者;(2)中度或剧烈疼痛变成轻微疼痛或者在两小时之后无疼痛¨74引。然而它的副作用一血管收缩限制了它的应用【191。在偏头痛急性期治疗中目前最有意义的发现是降钙素基因相关肽受体拮抗剂。刺激’I'G神经元导致降钙素基因相关肽产生啪J。偏头痛时在颈静脉血管外降钙素基因相关肽水平增高,此物质的增多可以引起M0。对于治疗急性偏头痛Telcag叩蚰t(第一种口服降钙素基因相关肽拮抗剂)同佐米曲坦一样有效。服药三个月,一天两次的小部分患者可以引起肝脏转氨酶升高,但是7relcagepant对大部分人来说被证实具有高安全性和高耐受性。通过基因研究,可以给我们提供新的药物靶点和改变神经兴奋性的预防性药物。实际上,目前的预防性药物像丙戊酸钠、维拉帕米、妥泰、拉莫三嗪对偏头痛相关离子通道有一定作用。阻碍胶质细胞活化的一些药物是有效的并且有一定的安全性。这些药物包括环丙甲羟二羟吗啡酮、纳洛酮、米诺环素和异丁司特和其他一些已经被证实有效的预防性药物。七、总结和展望偏头痛是一种多基因病,异常离子通道机制在它的发病中越来越被重视,它改变了外周和中枢神经元的兴奋性。我们可以期望未来的基因学研究可以带来其他的治疗靶点,这会帮助我们认清它的致病过程,这对药物的未来研究和发展是至关重要的。尽管每一蛋白质从基因上说只是与一部分偏万方数据头痛患者相关,但是每一个都揭示了偏头痛发病机制的重要信息,未来可以对更多的偏头痛患者带来帮助。这就是说药物必须针对神经元兴奋性,包括神经元的和神经胶质的活化。进一步来讲,鉴于至少两个FHM基因对胶质功能非常重要,弄清神经元和神经胶质的相互作用是至关重要的。实际上,如果不针对神经胶质,简单的作用于神经元离子通道是部分有效或者完全无效的。曲坦类药物(以及很快出现的降钙素基因相关肽拮抗剂)的应用对患者的康复起到了很到的作用,但是对于偏头痛这样一个多基因的复杂的病来说,针对多通道、多细胞的治疗方法才能带来更大和更持久的作用。对于偏头痛基因结构的进一步了解以及未来的对个体基因组序列的研究将为个体化治疗的进一步探索提供基础。参考文献[1]“ptonRB,stew缸WF.P咒valence粕dimpactofIIligraine[J].NeurolClin,1997,15:1一13.[2]Ru蟠eⅡMB,I∞liosL,Ole∞nJ.Migrainewi山叫t姗aIld“graine16:305鲫.w汕叫盥a弛inh耐teddisoIde璐[J].c印halal西a,1996,[3]Ole∞nJ,L丑nmB,hIIritzenM.‰alhype他IIlia‘枷owedby叩崩Iding0ligemia∞dimpaired∽tiv撕∞ofrCBFincl粕sicIIli目raine[J].A∞Neuml,198l,9:344.352.[4]L叭ritzenM,J・垂Tgen∞nMB,DiemerNH,eta1.Pe玛ist即toligemiaofmtcerebralcortexintllewal【eofsp捌ingdepre鹪ion[J].AnnNeuml,1982,12:469_474.[5]PietrobonD,s矗e孵nigJ.Ne啪biologyofmigmine[J].NatReVNeur∞ci,2003,4:386-398.[6]BolayH,Reuteru,Du肌AK,eta1.Inmn8icbmin∽tivity仃igge玛击geIIIinal眦Ilingeala如rentsiIlalIIigrainemodel[J].NatMed,2002.8:136-142.[7]chall船A.Do髓comcals”俎dingDep嗍ionItlitiateaMigraineAtt∞k?MaybeNot[J].H衄d舵he:TheJo哪a10fHead锄dF∽ePailI,2010,50:731-733.[8]CaderzM,Noble.1讪mSE,DymentDA,eta1.Si印mc蛐tlink89etolni因rai弛widl岫∞chm咖eon地llq24[J].HumMolGenet,2003,12:25ll-2517.[9]Tikl【a-l(1∞molaP,AIttoV,Veps苴l越nens,eta1.AvisualIIligraine删al∞u8脚畔to9q2l・啦2[J].Ne啪lo盱,2010,74:1171—1177.[10]AnttilaV.G伽。眦-widea8咖iation8tIIdy0fIIIigrailIei呷li龃tesaco盯IH啪su∞印曲il时v嘶蛐t∞8q22.1[J].N砒ureGenetic8,[11]咄HG.Head∞he蛐d2010.42:869.873.0小IdO崎IIead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