DOI ： 10. 13523/j. cb. 2009039
|行业分析|
新型冠状病毒体外诊断技术研发现状与展望*
范月蕾王跃王恒哲李丹丹毛开云#
(中国科学院上海生命科学信息中心中国科学院上海营养与健康研究所上海200031)
摘要随着新型冠状病毒（SARS-C〇V-2)引发的全球疫情不断加剧，新型冠状病毒体外诊断技术 与产品的研发成为全球生物医药领域关注的重点，体外诊断技术与产品的研发创新对于提升新 发突发传染病的防控能力有着重要的意义。对2019年12月至2020年12月期间国内外新型冠 状病毒体外诊断技术与产品的研发现状与发展趋势进行了综述，即包括聚合酶链反应技术、核酸 等温扩增技术、免疫层析技术、化学发光免疫分析技术等传统分子诊断技术与免疫诊断技术，也 包括CRISPR技术、生物传感器技术、纳米技术等新兴技术在新型冠状病毒检测中的应用，以期为 新发突发传染病体外诊断技术的研发与政府的科技决策提供参考。关键词新型冠状病毒体外诊断疫情防控 中图分类号Q819
2〇丨9年底爆发的新型冠状病毒（SARS-C〇V-2)(以 下简称新冠病毒）引起的肺炎疫情，对我国乃至全球的 公共卫生体系、人民生命健康安全和国家经济发展形 成了巨大威胁。截至2020年12月7日，新型冠状病毒 肺炎（COVm-19)已在200多个国家或地区蔓延，全球 累计新冠确诊病例达6624. 4万人，累计死亡病例达 152.9万人，海外新冠疫情的蔓延程度远远超过国 内，全球疫情防控形势仍然严峻。对于COV1D-19的疫 情防控，准确、快速地识别无症状感染者是遏制病毒向 密切接触者传播的关键，一项对“钻石公主号”邮轮新 冠患者的研究结果表明，在COVID-19爆发的早期阶 段，无症状感染者在所有感染者中的比例为17. 9% [2]。因此，针对病毒的早期诊断从而对高风险患者进行有 效的隔离与干预至关重要，而基于体外诊断技术的疾 病检测成为与疫情赛跑的关键。根据我国新冠病毒肺 炎诊疗方案（试行第八版），在新冠病毒感染检查中，体 外诊断技术主要应用于一般检查与病原学及血清学检
收稿日期:2020~09-27 修回日期:2020-丨2*09
*上海市2020年度“科技创新行动汁划”软科学重点项目 (20692109200)资助项目 **通讯作者，电子信箱：*************.cn
查，一般检查主要针对血细胞技术、c反应蛋白、肝酶、 乳酸脱氢酶、肌酶等常规病毒感染指标开展，主要用于 评估疾病的发展程度，不能对COVID-19进行有效识 别；而病原学及血清学检查通过核酸诊断（RT-PCR和/ 或NGS方法）和免疫诊断（检查新冠病毒特异性IgM 抗体、IgG抗体）对疑似病例进行早期诊断，可对是否感 染新冠病毒进行有效识别，是本文讨论的重点。
目前，商业使用的COV1D-19诊断方法主要分为两 类，一类为基于聚合酶链反应（PCR)、核酸杂交和二代 测序技术为主的分子诊断技术；另一类是检测患者暴 露于新冠病毒后体内产生的抗原或抗体的免疫诊断技 术。分子诊断技术是新冠病毒检测的“金标准”，具有 早期诊断、灵敏度和特异性高等特点，可用于处于新冠 病毒感染窗口期的患者，是病毒存在的“直接证据”；免 疫诊断技术作为核酸诊断的补充手段，可用于感染早 期的患者诊断，或对康复患者的免疫状态进行追踪和 检测，是病毒存在的“间接证据”。随着新技术的应用 与产品研发的不断深人，新冠病毒体外诊断竞争的焦 点逐步向特异性更强、灵敏度更高、检测速度更快、价 格更低廉及检测自动化方向发展，CRISPR技术、集成 流体芯片、生物传感器、纳米技术、可穿戴设备和移动
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范月蕾等:新型冠状病毒体外诊断技术研发现状与展望
151
应用程序等也被用于新冠病毒体外诊断产品的研发 中。本文在兼顾传统体外诊断方法与新技术应用的基 础上，综述了全球新冠病毒体外诊断技术与产品领域 的研发现状与发展趋势,分析本次疫情体外诊断技术 的研发策略与技术特点，为企业与研究机构当前与未 来新发突发传染病体外诊断技术与产品的研发布局与 政府的科技决策提供参考。
1新冠病毒分子诊断技术研发现状
SARS-CoV-2是一种正义的单链RNA
病毒,其基因
组有近3万个碱基，及时获取SARS-CoV-2的基因组序 列对于新冠病毒分子诊断工具的研发至关重要。2020 年2月，/Vamre Biotec/moZogy上的一篇报道详细梳理了 国际学术界在研发新冠病毒诊断方法中的成果，并指 出相比2002〜2003年SARS冠状病毒用近6个月才建 立有效的鉴定方法，新冠病毒诊断领域的研究进展迅 速。早在2020年丨月10月，研究人员使用宏基因组 (metagenomic) RN A测序，从在武汉海鲜市场工作的患 者中发现了未知的冠状病毒。并首次将初步的基因组 序列存放于GenBank数据库中〜，序列的公布极大地 加快了新冠病毒特异性引物和探针的设计工作。2020 年1月26日，上海捷诺生物科技有限公司、上海之江生 物科技股份有限公司和华大生物科技（武汉）有限公司 基于荧光PCR技术的新冠病毒核酸检测试剂盒分别通 过药品监督管理局（NMPA)应急审批程序批准上市，成 为全球最早获得政府机构批准使用的新冠病毒诊断产 品〇除了逆转录-聚合酶链反应（reverse transcription-
polymerase chain reaction ,RT-PCR
) 技术外，核酸等温扩
增技术、微阵列技术、高通量测序技术等均在新型冠状 病毒分子诊断产品研发中得到了广泛应用。1.1逆转录-聚合酶链反应技术
作为新冠病毒鉴定的“金标准”以及最早被用于新 冠病毒识别的体外诊断技术，RT-PCR技术非常灵敏， 可定量检测出低拷贝数的病毒RNA，在已上市的分子 体外诊断产品中，基于RT-PCR的新冠病毒检测试剂占 比超过70% [参考NMPA与美国食品药品监督管理局 (FDA)批准上市的新冠病毒核酸诊断产品]。新冠病 毒RT-PCR的检测对象通常为鼻咽拭子等呼吸道采集 标本，虽然血液、粪便、尿液也被用于部分检测中，但这 些标本的假阴性率较高[4~。为了应对全球用于新冠 检测医用拭子的供应缺口以及标本获取的不便，
Rutgers Clinical Genomics Laboratory 的 RT-PCR 新冠检
测技术（TaqPath SARS-CoV-2-Assay)实现了通过提取 唾液进行检测，在家中即可采集标本并进行检测[6],该 产品已由Thermo Fisher Scientific公司研发并生产，并 进人了世界卫生组织（WHO)的紧急使用清单（EUL) 以及FDA的紧急使用授权（EUA)。传统的RT-PCR包 括一步法与两步法，一步法RT-PCR能克隆微量mRNA 而不需要构建cDNA文库,两步法需首先用逆转录酶合 成cDNA,然后以cDNA为模板进行PCR反应。相比之 下，一步法快速、简便、敏感度较高且污染机会少，是新 冠病毒检测的首选方法[7]。病毒中特异性RNA序列 是区分该病毒与其他病原体的标志物，目前批准产品 均基于新冠病毒基因组中开放读码框（open reading
frame)0RFlab或
0RF8区域，核蛋白（N)、病毒包膜
(E)、基质蛋白（M)和刺突蛋白（S)4种结构蛋白及依 赖于RNA的RNA聚合酶（RdRp)进行选择。截至 2020年12月7日，我国已上市的24件新冠病毒核酸 检测试剂中，基于RT-PCR技术的产品为18件;美国已 上市的196件新冠病毒核酸检测试剂中，基于RT-PCR 技术的产品为157件（表1)。
随着检测方法的改进和自动化程度的提升，新冠 病毒的RT-PCR检测也在不断发展。虽然RT-PCR是 新冠病毒检测领域最广泛的使用方法，但仍存在着耗 时长、场地与人员要求高、检测设备昂贵等缺陷，提升 检测效率是RT-PCR技术优化的关键。针对RT-PCR 检测耗时长等问题，GenMark Diagnostics公司的产品
ePIex SARS-CoV-2 test 采用其 ePlex 设备将病毒 RN A
提取、cDNA扩增与检测结果生成高度整合[8]。
Cepheid 公司的 Xperlfi Xpress SARS-CoV-2 检测产品可
提供新冠病毒的即时检测，采用Cepheid的Xpertfi-
Xpress墨盒技术，仅需45min
即可提供结果，该产品已
获得美国FDA的紧急使用授权[9]。1.2核酸等温扩增技术
RT-PCR必须采用精密的热循环设备经过变性、退
火、延伸三个步骤，而核酸等温扩增技术的反应过程始 终维持在恒定的温度下，通过添加不同活性的酶和特 异性引物来达到快速核酸扩增的目的,与常规RT-PCR 相比,具有灵敏度高、快速与便携式等特点[1°]。1.2.1逆转录环介导等温扩增技术逆转录环介导 等温扩增（reverse transcription loop-me-diated isothermal
amplification，RT-LAMP
)技术已发展成为一种快速、经
济、有效的新冠病毒检测分子诊断方法，RT-LAMP将环 介导等温扩增（LAMP)以及逆转录相结合，直接检测出
152
表1
中国生物工程杂志China Biotechnology
基于RT -PCR的已上市新冠病毒检测产品例举
Vol.41No. 2/3 2021
Table 1 Examples of SARS-CoV-2 detection products based on RT-PCR
产品名称生产企业检测基因区域
基因、iV基因
基因基因、/V基因
批准国家中国中国中国
批准时间2020.1.262020. 1.262020.1.262020.1.282020.6.92020.9.212020.11.202020.3. 162020.2.42020.3.232020.3.202020.10.262020.11.27
新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测 上海捷诺生物科技有限公司
试剂盒（荧光PCR法）新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测 华大生物科技（武汉）有限公司试剂盒（荧光PCR法）新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测 上海伯杰医疗科技有限公司试剂盒（荧光PCR法）新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测 试剂盒（荧光PCR法）
新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测 北京纳捷诊断试剂有限公司试剂盒（荧光PCR法）新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测试剂盒（荧光PCR法）
新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测试剂盒（荧光PCR法）COVID-19 RT-PCR test
C0C 2019- Novel Coronavirus Real- Time RT-PCR Diagnostic PanelBioFire COVID-19 testXpert Xpress SARS-CoV-2 testMassARRAY SARS-CoV-2 PanelXpert Omni SARS-CoV-2
RNA
中山大学达安基因股份有限公M基因、N基因基因、/V基因
中国中国中国中国美国美国美国美国美国美国
中山大学达安基因股份有限公司上海捷诺生物科技有限公司
I^iil)Corj) Laboratory Corporation of AmericaCDC
BioFire Defense, LLCCepheid
Agena Bioscience, IncCepheid
基因、/V基因基因、/V基因/V基因W基因
ORFlab
,ORF8
/V基因、£基因
基因、£基因E基因、/V基因
，当它与反应混合物中的PH指示剂耦合时，可以 (transcription mediated amplification，TMARNA
)技术是利用
通过颜色变化定性获得检测结果。目前，全球批准上 市了多个基于RT-LAMP的新冠病毒检测产品。截至 2020年12月7日，我国已上市的24件新冠病毒核酸 检测试剂中，基于RT-LAMP技术的产品为2件；美国 已上市的196件新冠病毒核酸检测试剂中，基于RT-
KAMP
聚合酶和逆转录酶在约42丈的等温反应条件下
进行扩增RNA的系统，允许在恒定温度下在单个反应 管中运行整个扩增反应。TMA敏感度高、检测简便、适 合高通量筛选，在细菌和病毒的快速检测中发挥了重 要作用[B]。截至2020年12月7日，美国共有4款基 于TMA技术的新冠病毒分子诊断产品上市，均为定性 诊断，分别来自 Poplar Healthcare、PrivaPath Diagnostics、
Quest Diagnostics Infectious Disease 和 Hologic 四家公
技术的产品为10件（表2)。杭州优思达生物技
术有限公司的新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测试剂 盒（恒温扩增-实时荧光法）是国内首个新冠分子即时检 测（POCT)试剂，需配套该公司全自动核酸分析仪使用， 可现场进行快速检测，实现核酸提取、扩增、检测全自动 —■体化。Sherlock BioSciences 和 Mammoth Biosciences 的 产品均结合了 CRISPR检测技术,提供了更简单的工作 流程和更快的周转时间，初步研究结果显示其特异性可 达到100%1111。在检测速度上，雅培的ID NOW C0VID- 19检测试剂获得关注，该产品仅需5min即可得到阳性 结果，13min即可得到阴性结果，但近期的多项研究结果 显示该产品具有极高的假阴性率‘ 12\\1.2.2
转录介导的扩增技术转录介导的扩增
司，中国尚未有基于该技术的诊断产品上市（表 1.2.3基于CRISPR的诊断技术成簇的规律间隔的 短回文重复序列（clustered regularly interspaced short
palindromic repeats, CRISPR)是一类独特的正向重复序
列家族，最早（1987年）在大肠杆菌中发现，CRISPR及 其相关蛋白是微生物体内的一种RNA指导的适应性 免疫系统。2013年起，CRISPR技术以出众的基因编辑 能力闻名于世，但这项技术的应用范围不仅限于基因 编辑。早在2016年，Jennifer Doudna团队就将该技术 用于RNA检测，由于灵敏度较低而未广泛应用14。
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范月蕾等•.新型冠状病毒体外诊断技术研发现状与展望
表
153
2
基于
RT-LAMP的已上市新冠病毒检测产品例举
Table 2 Examples of SARS-CoV-2 detection products based on RT-LAMP产品名称
生产企业
批准国家中国中国美国美国美国美国美国美国美国美国美国美国
批准时间
2020.3.16
新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测试剂盒 杭州优思达生物技术有限公司(恒温扩增-实时荧光法）
新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测试剂盒 武汉中帜生物科技股份有限公司(双扩增法）
ID NOW COVID-19
iAMP COVID-19 Detection KitSherlock CRISPR SARS-CoV-2 KitColor
Genomics
SARS-CoV-2
RT-LAMP
Abbott Diagnostics Scarborough, Inc.Atila BioSystems, Inc.Sherlock BioSciences, Inc.Color Genomics, Inc.
2020.3.31
2020.3.272020.4. 102020.5.62020.5. 18
Diagnostic Assay
AQ-TOP COVID-19 Rapid Detection KitCue COVID-19 Test
SARS-CoV-2 RNA DETECTR Assay
Seasun Biomaterials, Inc.Cue Health Inc.
UCSF Health Clinical Laboratories, UCSF Clinical Labs at China Basin
Pro-AmpRT SARS-CoV-2 TestSARS-CoV-2 DETECTR Reagent Kit
MobileDetect Bio BCC19 ( MD-Bio BCC19 ) Test Kit
Pro-Lab Diagnostics
Mammoth Biosciences, Inc.Detectachem Inc.
2020.8. 132020.8.312020.9.12020.5.212020.6. 102020.7.9
表3基于
TMA的已上市新冠病毒检测产品例举
Table 3 Examples of SARS-CoV-2 detection products based on TMA产品名称
Aptima SARS-CoV-2 Assay
LetsGetChecked Coronavirus( COVID-19) TestQuest Diagnostics HA SARS-CoV-2 AssayPoplar SARS-CoV-2 TMA Pooling Assay
Hologic，Inc.
PrivaPath Diagnostics, Inc.
Quest Diagnostics Infectious Disease, Inc.Poplar Healthcare
生产企业批准国家美国美国美国美国
批准时间
2020.5. 142020.5.282020.7.152020.8.3
2017年4月，张锋团队在Sde/ice杂志发文公开了基于 CRISPR/Casl3的病毒检测技术，张锋利用Casl3蛋白
提高了灵敏度，该技术被称为DETECTR ( DNA
endonuclease-targeted CR丨SPR trans reporter)，据称单次检
的活性将其改进，取名为SHERLOCK (specific high-
sensitivity enzymatic reporter unlocking) ， 相比于传统 RT-PCR检测，SHERLOCK检测技术准确度更高，价格和检
测成本不到1美元，用时lh[m。2020年8月31日，
Jennifer Doudna 创立的企业 Mammoth Biosciences 的新冠
检测试剂 SARS-CoV-2 DETECTR Reagent Kit 同样获得
FDA的授权批准上市。目前，CRISPR主要与等温核酸
测所需时间减少了一半[15]。2020年2月14日，张锋团 队发布了使用基于CRISPR/Casl3的SHERLOCK技术检 测新冠病毒的详细操作流程文档。2020年9月17日，张 锋团队在 WeM;
Jouma/ qfMet/icine 发文公布了升
扩增技术结合形成相关产品，该技术在即时诊断（POCT) 产品研发领域有广阔的应用前景。1.2.4
滚环扩增技术滚环扩增（rolling circle
)技术在新冠病毒的核酸检测中获得
amplification，RCA
级版基于SHERLOCK技术的新冠病毒检测流程—
STOPCovid. V2W。2020年5月6日，FDA通过紧急使用
关注[l8]，RCA可在恒温条件下用最少的试剂进行操 作，并且避免了假阳性结果的产生。RCA在新冠病毒 检测中的使用仍处于初级阶段，丹麦技术大学Tian等19验证了一种特定的RCA技术----circle-to-circle
amplification ( C2CA)在新冠病毒感染检测中的价值，
授权了 Sherlock Biosciences 公司基于 SHERLOCK 技术 的新冠病毒检测试剂盒，这是美国FDA授权的首款该类 型试剂盒。另外，Jennifer Doudna也利用Casl2蛋白开发 了新型的病毒感染诊断工具，并结合等温核酸扩增技术
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中国生物工程杂志China BiotechnologyVol. 41 No. 2/3 2021
耗时约lOOmin。截至2020年12月7日，全球尚无基 于
RCA
2003年SARS的鉴定耗时5个多月[3]。总体来看，
mNGS
技术的新冠病毒诊断产品上市：对病原广覆盖的特点不但使其对于新冠病毒这
1.3微阵列技术
类新发病原体的快速鉴定具有其他方法学无可比拟的 优势，还可以同时为其他病原和混合感染的精准诊断 提供依据，因此，mNGS可与实时荧光定量PCR技术联 合使用，实现优势互补。对于RT-PCR检测阴性，但临 床表型高度疑似的患者，利用mNGS进一步确认可有 效提高检测结果的可靠性，并获得是否有其他病原体 感染的信息。此外，纳米孔测序法等三代测序技术也 在新冠病毒的检测中得到应用,2020年3月，武汉大学 药学院Wang等™开发了纳米孔靶向测序检测方法 (NTS),能大幅提升新冠病毒阳性检出率，且该项检测 所需的纳米孔测序平台要求不高，在小型测序仪
MinlON上即可完成检测。
微阵列技术是一种快速且高通M的检测方法，在该 方法中，病毒RNA通过逆转录产生用特定探针标记的
cDNA，与固定在微阵列上的固相寡核苷酸杂交，通过检
测特定探针来检测冠状病毒RNA。由于其快速、高通量 的优越性，微阵列分析已广泛用于冠状病毒的检测。目 前，已有研究验证了微阵列技术在SARS冠状病毒突变 体识别中的有效性，并已用于检测多达24个与SARS冠 状病毒Spifce基因相关的单核苷酸多态性（single
nucleotide polymorphism, SNP )突变，准确率可高达 100%[20]。随着C0VID-19疫情的发展，检测新冠病毒变
异株的能力非常重要，而微阵列分析为快速检测这些变 异株提供了平台。目前，尚未有针对新冠病毒的RNA微 阵列检测产品上市，但在蛋白质微阵列领域，已获得了初 步成果，加州大学尔湾分校Hedde等1〜开发了一种“综 合微阵列新冠肺炎检测技术”（comprehensive coronavirus
micTOarray)，可通过一次性检测多个抗体检测14种呼吸
截至2020年12月7日，我国已上市的24件新冠 病毒核酸检测试剂中，基于高通量测序技术的产品为1 件;美国已上市的196件新冠病毒核酸检测试剂中，基 于高通量测序技术的产品为6件（表4)。从已上市的 产品来看，我国华大基因的新型冠状病毒2019-nCoV 核酸检测试剂盒采用了该公司专利技术联合探针锚定 聚合（cPAS)测序技术，需配套华大基因相关基因测序 系统使用。而美国的6件产品中，1^以0^10-19~03
Test、lllumina COVIDSeq Test、Guardant-19
道病毒，极大地提升了检测的准确性。
1.4高通量测序技术
用于新冠状病毒的测序技术主要包括传统的
Sangei■测序二代测序、宏基因组测序等,这些测序技术
与 UCLA
虽然具有极高的精确度，但操作复杂、检测时间相对较 长，在新冠病毒的检测上仍无法实现大范围推广、快速 诊断的目的:22]。在这些技术中，宏基因组测序在新冠 病毒的鉴定中起到了重要的作用。宏基因组测序
(mNGS)将宏基因组学与二代测序技术相结合,无须培
SwabSeq COVID-19 Diagnostic Platform 均采用的是二代
测序技术；BillionToOne 的 qSanger-COVID-19 Assay 是 一种基于该公司利技术的开放式检测试剂， 可采用任何实验室的Sanger测序仪。值得一提的是，
Clear Ubs 的 Clear Dx SARS-CoV-2 Test 于 2020 年 9 月
养、无偏好性，是目前临床上针对病原最常用的基因测 序方法，可一次性完成细菌、真菌、病毒和寄生虫等多 种病原体检测。在本次疫情中，tnNGS利用其技术优 势，在5天内就鉴定并分析出新冠病毒的基因组，而
表4
23日获得美国FDA紧急使用授权（EUA)，成为全球首 个获FDA认证的基于单分子测序（nanopore
sequencing-based test)新冠病毒检测技术。
基于高通量测序技术的已上市新冠病毒检测产品例举
Table 4 Examples of SARS-CoV-2 Detection Products based on high-throughput sequencing
产品名称
生产企业
批准国家中国美国美国美国美国美国美国
批准时间
2020.1.26
新型冠状病毒2019-nCoV核酸检测试剂盒（联合探 华大生物科技（武汉）有限公司
针锚定聚合测序法）
lllumina COVIDSeq TestHelix COVID-19 NGS TestGuardant-19
qSanger-COVID-19 AssayClear Dx SARS-CoV-2 Test
UCLA SwabSeq COVID-19 Diagnostic Platform
lllumina, Inc.
Helix OpCo LLC (dha Helix)Guardant Health, Inc.BillionToOne, Inc.Clear Labs, Inc.
University of California, Los Angeles (UCLA)
2020.6.92020.8.62020.8.212020.9.42020.9.232020.10.6
2021,41(2/3)
范月蕾等:新型冠状病毒体外诊断技术研发现状与展望
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2新冠病毒免疫诊断技术研发现状
虽然基于RT-PCR的病毒RNA检测已广泛应用于
疫分析技术、抗原测定技术等。我国最早上市的新冠 病毒免疫诊断产品为广州万孚生物技术股份有限公司 研发的新型冠状病毒(2019-nCoV)抗体检测试剂盒（胶 体金法），于2020年2月22日获NMPA批准上市。2.1酶联免疫吸附试验
酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent
assay,ELISA)是一种基于微孔板的检测技术，用于定性
COVID-19的诊断，但该方法不能用于监测疾病发展的
阶段，也不能鉴定康复患者的感染和免疫状态。血清 学检测被定义为对血清或血浆的分析，并且已经扩展 到包括唾液、痰和其他生物体液中是否存在免疫球蛋 白M(IgM)和免疫球蛋白G(IgG)抗体的检测。它提供 了抗体反应短期（几天到几周）和长期（几年或永久性） 的轨迹评估以及抗体的多样性。血清学检测主要涉及 的体外诊断的技术为免疫诊断技术。在新冠病毒免疫 诊断的过程中，检测结果主要受到三种因素的影响：(1)新冠病毒感染分子诊断结果呈阳性的一部分受试 者由于感染后抗体生成的滞后而呈血清阴性；（2)受试 者血清阳性，但分子诊断结果为阴性，主要出现于感染 但已经康复的患者；（3)检测的敏感性和特异性有 限[7]。新冠病毒免疫诊断技术主要包括酶联免疫吸附 试验、免疫层析技术、化学发光免疫分析技术、荧光免
表S
或定量检测蛋白质、抗体、激素等物质，获得检测结果 的时间通常为1〜5h。ELISA具有多样本检测、成本 低、敏感性与特异性较高等特点，但相比于其他免疫诊 断技术，其诊断时间仍然较长。因为ELISA只可用于 半定量检测，总体呈现被发光免疫分析技术取代的趋 势。因此，该技术虽然较成熟，但基于ELISA的新冠检 测产品并不多。截至2020年12月7日，我国已上市的 27件新冠病毒抗体检测试剂中，基于ELISA的产品仅 1件;美国已上市的61件新冠病毒抗体检测试剂中，基 于ELISA的产品为12件（表5)。
基于酶联免疫吸附试验的已上市新冠病毒检测产品例举
Table 5 Examples of SARS-CoV-2 detection products based on ELISA
产品名称
新型冠状病毒（2019-nC〇V)IgM/IgG抗体检测试 剂盒（酶联免疫法）
COVID-19 ELISA IgG Antibody TestPlatelia SARS-CoV-2 Total Ab assayAnti-SARS-CoV-2 ELISA (IgG)SCoV-2 Detect IgG ELISASARS-CoV-2 RBD IgG testSCoV-2 Detect IgM ELISA
WANTAI SARS-CoV-2 Ab ELISACOVID-19 ELISA pan-Ig Antibody Test
OmniPATH COVID-19 Total Antibody ELISA TestZEUS ELISA SARS-CoV-2 IgG Test SystemcPass
SARS-CoV-2
Neutralization
Antibody
Mount Sinai LaboratoryBio-Rad Laboratories, Inc.EUROIMMUN US Inc.InBios International Inc.Emory Medical LaboratoriesInBios International Inc.
Beijing Wantai Biological Pharmacy Enterprise Co. , Ltd.University of Arizona Genetics Core for Clinical ServicesThermo Fisher ScientificZEUS Scientific, Inc.GenScript USA Inc.
生产企业
北京华大吉比爱生物技术有限公司
批准国家中国
批准时间2020.6.17
美国美国美国美国美国美国美国美国美国美国美国
2020.4.152020.4.292020.5.42020.6. 102020.6. 152020.6.302020.8.52020.8.312020.10.22020.10.62020.11.6
Detection Kit
COVID-SeroKlir, Kantaro Semi-Quantitative SARS- CoV-2 IgG Antibody Kit
Kantaro Biosciences, LLC
美国
2020. 11.24
2.2免疫层析技术
免疫层析技术（immunochromatography assay, ICA ) 是20世纪末发展起来的一种结合了免疫技术和色谱 层析技术的定性检测方法，以胶体金为代表的层析技 术，作为一种快速检测纸条广泛用于体外诊断的多个
领域，该技术具有小巧、便携、快速的特点，可用于开展 即时诊断，一般K)〜30mm即可获取诊断结果，但其准 确性与灵敏度较低[24]。基于新冠疫情对于低成本、便 携式、快速、可应用于大规模人群检测的P0CT产品的 需求,ICA技术特别是胶体金免疫层析技术在疫情中得
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中国生物工程杂志China BiotechnologyVol.41 No. 2/3 2021
到了广泛的应用。截至2020年12月7日，我国已上市 的27件新冠病毒抗体检测试剂中，基于ICA技术的产 品为9件;美国已上市的61件新冠病毒抗体检测试剂 中，基于ICA技术的产品为17件（表6)。作为我国首 个上市的新冠病毒免疫诊断试剂，广州万孚生物技术 股份有限公司的新型冠状病毒（2019-nCoV )抗体检测 试剂盒采用胶体金免疫层析方法针对新冠病毒抗体
IgM和IgG联合检测，可对新冠肺炎患者疾病发展过程
的不同阶段覆盖，与核酸检测互补协同，具有快速、便 捷的特点，可15min快速显示结果，无须专门检测设 备,在一定程度上弥补了核酸检测对于检测条件要求 较高的局限性:25:。Cellex 的 qSARS-C〇V-2 IgG/IgM
Rapid Test是美国首个获得紧急使用授权的免疫诊断
试剂，15 ~20min可以读取结果，但FDA也强调该产品 不能作为患者诊断决策的唯一依据。
表6基于免疫层析技术的已上市新冠病毒检测产品例举
Table 6 Examples of SARS-CoV-2 detection products based on ICA
产品名称
新型冠状病毒（2019-nCoV)抗体检测试剂盒（胶 体金法）
新型冠状病毒(2019-nCoV) lgM抗体检测试剂盒 (胶体金法）
生产企业
广州万孚生物技术股份有限公司
批准国家中国中国中国中国中国美国美国美国美国美国美国美国
批准时间
2020.2.22
广东和信健康科技有限公司英诺特（唐山）生物技术有限公司
2020.3.11
新型冠状病毒（2019-nCoV) lgM/IgG抗体检测试 剂盒（胶体金法）
新型冠状病毒（2019-nCoV) IgG抗体检测试剂盒 (胶体金法）
2020.3. 19
北京新兴四寰生物技术有限公司广州万孚生物技术股份有限公司
2020.10.12
新型冠状病毒（2019-nCoV)抗原检测试剂盒（胶 体金法）
qSARS-CoV-2 IgG/IgM Rapid TestCOVID-19 IgG/IgM Rapid Test CassetteWANTAI SARS-CoV-2 Ab Rapid Test
Sienna-Clarity COVIBLOCK COVID-19 IgG/IgM Kapid Test Cassette
Rapid COVID-19 IgM/IgG Combo Test KitNimiidas COVID-19 ( SARS-CoV-2 ) Antibody Detection Kit
Innovita 2019-nCoV Ab Test (Colloidal Gold)
IgM/IgG
2020.11.3
Cellex Inc.
Healgen Scientific LLC
Bfijing Wantai Biological Pharmacy Enterprise Co.，Ltd.Salofa Oy
2020.4.12020.5.292020.7.102020.7. 13
Megna Health, Inc.Nimiidas Biotech, Inc.
2020.7. 172020,9.29
Innovita (Tangshan) Biological Technology Co. , Ltd.2020.11.23
2.3化学发光免疫分析技术
化学发光免疫分析（chemiluminescence
immunoassay，CLIA)技术将具有高灵敏度的化学发光测
截至2020年12月7日，我国已上市的27件新冠 病毒抗体检测试剂中，基于C
LIA
技术的产品为13件；
美国已上市的61件新冠病毒抗体检测试剂中，基于
CLIA
定技术与高特异性的免疫反应相结合，具有可定量、灵 敏度高、特异性强、操作简便、自动化程度高等特点，在 新冠病毒的检测中得到了广泛的应用。昆明市第三人 民医院检验科的李小非等261评估了化学发光法检测新 冠病毒抗体在临床的应用价值，发现化学发光试剂盒 可识别所有类型的2019-nCoV特异性抗体，包括IgM、
lgG
技术的产品为21件（表7)。其中，重庆医科大学
牵头联合博奥赛斯（重庆）生物科技有限公司研发的新 型冠状病毒（2019-nCoV) IgM抗体检测试剂盒与新型 冠状病毒（2019-nCoV) IgG抗体检测试剂盒，于2020年 2月29日通过NMPA应急审批获准上市，成为我国首 个获批上市的化学发光法新冠病毒抗体检测产品，该 试剂盒丨gM灵敏度为93. 7% ,特异性为99.4% ; IgG灵 敏度为 89. 6%，特异性为 99. 2% U7]。Ortho-Clinical
Diagnostics 的\\^1丁?10$1〇1〇11111〇出3§11〇8“。？1'〇€111(^8八11“- SARS-CoV-2 Total Reagent Pack 是美国 FDA 认证的第
、lgA等，而胶体金试剂盒则仅能识别2019-nCoV特
异性IgM或IgG抗体。此外，化学发光法通过对光子进 行收集读取发光值进行结果判定，相比胶体金法不受 主观影响，准确性与灵敏度更高。
2021,41(2/3)
范月蕾等:新型冠状病毒体外诊断技术研发现状与展望
157
二款新冠病毒抗体检测试剂盒，可用于检测新冠病毒 的IgG和IgM抗体，该试剂盒需与该公司生化免疫分析 仪配合使用，可在lh内进行大约150次检测;罗氏诊断
表7
的Elecsys Ami-SARS-C〇V-2 S半定量抗体检测采用的是电化学发光免疫分析技术（ECL1A)，可针对血液全抗体进行检测。
基于化学发光免疫分析技术的已上市新冠病毒检测产品例举
Table 7 Examples of SARS-CoV-2 detection products based on CLIA
产品名称
新型冠状病毒（2019-nC〇V)IgM抗体检测试剂盒 (磁微粒化学发光法）
生产企业
博奥赛斯（重庆）生物科技有限公司
批准国家中国
批准时间2020.2.29
新型冠状病毒（2019-nCoV) IgG抗体检测试剂盒 (磁微粒化学发光法）
博奥赛斯（重庆）生物科技有限公司中国
2020.2.29
新型冠状病毒（2019-nCoV)IgM/IgG抗体检测试剂 盒（胶体金法）
新型冠状病毒（2019-nCoV) IgM抗体检测试剂盒 (磁微粒化学发光法）
VITROS Immunodiagnostic Products Anti-SARS-CoV-2 IgG Reagent Pack
VITROS Immunodiagnostic Products Anti-SARS-CoV-2 Total Reagent Pack
ADVIA Centaur SARS-CoV-2 Total ( C0V2T)Atellica IM SARS-CoV-2 Total (C0V2T)Vibrant COVID-19 Ab Assay
BioCheck SARS-CoV-2 IgG Antibody Test KitDiaSorin LIAISON SARS-CoV-2 IgM AssayAccess SARS-CoV-2 IgM
Q-Plex SARS-CoV-2 Human IgG (4 Plex)Elecsys Anti-SARS-CoV-2 S
迈克生物股份有限公司中国
2020.5. 18
深圳市亚辉龙生物科技股份有限公司中国
2020.9.27
Ortho-Clinical Diagnostics, Inc.
美国
2020.4.24
Ortho-Clinical Diagnostics, Inc.
美国
2020.4. 14
Siemens Healthcare Diagnostics Inc.Siemens Healthcare Diagnostics Inc.Vibrant America Clinical LabsBioCheck, Inc.DiaSorin, Inc.
Beckman Coulter, Inc.Quansys Biosciences, Inc.Roche Diagnostics, Inc.
美国美国美国美国美国美国美国美国
2020.5.292020.5.292020.6.42020.9.92020.9.292020.10.82020.10.282020.11.25
2.4荧光免疫分析技术
突光免疫分析（fluorescence immunoassay，FI A )技 术是将免疫学反应的特异性和荧光技术的敏感性结合 起来的免疫诊断方法，具有专一性强、灵敏度高、实用 性好等优点。截至2020年12月7日，我国已上市的 27件新冠病毒抗体检测产品中，基于FIA技术的产品 为2件;其中北京金豪制药股份有限公司的新型冠状 病毒（2019-nC〇V)IgM/IgG抗体检测试剂盒，采用的方 法为量子点荧光免疫层析技术；厦门奥德生物科技有 限公司的新型冠状病毒（2019-nCoV) IgMJgG抗体检 测试剂盒采用的是稀土纳米荧光免疫层析技术。
在该技术领域，美国FDA截至2020年12月7日 共授权了三款产品，其中NanoEntek America的FREND
COVID-19 total Ab 是基于传统 FIA 技术，而 Luminex Corporation
的是突光微球免疫分析（fluorescent niicrosphere
immunoassay，FMIA)技术。
2.5抗原检测技术
新冠疫情的发生需要可开展大量人群筛查的工 具，核酸检测虽然准确性较高，但因为其专业度高、场 地与设备要求高、检测时间长等原因，不合适做大量人 群的初期筛查工具。而抗体检测有一定的滞后性，且 假阳性与假阴性率较高，也不适合做感染初期的人群 筛查。快速抗原检测技术可作为新冠病毒分子诊断产 品与抗体诊断产品的有效补充。目前，美国、日本、欧 盟等国家与地区均已上市了针对新冠病毒的抗原检测 产品，我国尚无上市相关产品。截至2020年12月7 日，美国已上市7件新冠病毒抗原诊断产品（表8),其 中雅培公司的BinaxNOW COVID-19 Ag Card快速试纸 因其低廉的价格获得关注，该产品可以在15min内得 出结果，售价仅为5美元[28]。
的 xMAP SARS-CoV-2 Multi-Antigen IgG
Assay 和 Wadsworth Center 的 New York SARS-CoV Microsphere Immunoassay for Antibody Detection 则采用
158
表
中国生物工程杂志China BiotechnologyVol.41No. 2/3 2021
8
用于抗原诊断的已上市新冠病毒检测产品例举
Table 8产品名称
Sofia SARS Antigen FI A
Examples of SARS-CoV-2 detection products for antigen testing
生产企业
Quidel Corporation
Becton, Dickinson and Company ( BD)LumiraDx UK Ltd.
Abbott Diagnostics Scarborough, Inc.Quidel CorporationAccess Bio, Inc.Celltrion USA, Inc.
批准国家美国美国美国美国美国美国美国
批准时间
2020.5.82020.7.232020.8.182020.8.262020.10.22020.10.82020.10.23
BD Veritor System for Rapid Detection of SARS-CoV-2 LumiraDx SARS-CoV-2 Ag TestBinaxNOW COVID-19 Ag CardSofia 2 Flu + SARS Antigen FIACareStarl COVID-19 Antigen testSanipinute COVID-19 Antigen MIA
3其他诊断技术研发现状
随着对新冠病毒不同场景检测需求的进一步提
时,金纳米颗粒会通过将液体试剂从紫色变成蓝色来 做出响应,整个检测过程仅需要lOmin。我国已上市的 新冠检测产品新型冠状病毒（2019-nCoV) lgM/IgG抗体 检测试剂盒（量子点荧光免疫层析法）即采用逐层组装 法制备双层量子点纳米荧光材料，以新冠病毒S1蛋白 作为抗原，具有检测灵敏度高、特异性强的特点[33]。3.3
可穿戴设备
升，传感器技术、纳米技术、移动互联网与人工智能技 术等与体外诊断技术的交叉融合为新冠病毒检测产品 赋予了更精准化、实时化、全息化和智能化的特征。3.1生物传感器技术
生物传感器可通过生物来源的识別机制将待测物 质转化为声、光、电等信号，并输出可测量的读数，该技 术在新冠病毒即时诊断产品的研发中呈现潜力。2020 年3月，美国生物技术公司PathSensors宣布正在开发 名为CANARY的生物传感器用于检测新冠病毒，目前， 第三方实验室的验证已经证明商用CANARY产品具有 高度的敏感性和特异性:M]。加泰罗尼亚纳米科学与纳 米技术研究所（Catalan Institute of Nanoscience and
Nanotechnology，ICN2)发起 CONVAT
可穿戴设备的核心是将智能化的设备直接穿在身 上，或是整合进衣服或配件，达到随时随地进行健康监 测的目的，越来越多的研究证明可穿戴设备的健康监 测能力可在流行病预警和公共卫生管理中发挥重要作 用，有助于提高公共卫生监测效率1M]。2020年7月， 西弗吉尼亚大学洛克菲勒神经科学研究所通过使用可 穿戴设备和人工智能，可以在新冠肺炎患者出现症状 前3天对其进行预测判断，该数字医疗平台主要通过 〇ura智能手环进行信息监测与管理#]。2020年9月， 美国国防部与飞利浦医疗保健公司联合发起了一项通 过可穿戴设备检测新冠肺炎潜在患者的研究项目，旨 在通过人工智能分析生物特征数据，检测无症状和症 状早期潜在的C0VID-19携带者，从而遏制病毒的传 播
。此外，APPLE Watch也正在加速健康研究，
项目，将提供一种
基于光学生物传感器纳米技术的新装置，该装置可以 直接检测新冠病毒，而无须在集中的临床实验室中进 行测试。该研究项目已进入欧盟新冠病毒诊断科技资 助项目 “ 1 st Horizon 2020 call for expression of
interest\"1301 〇
3.2
纳米技术
APPLE Watch将有望用于新冠病毒的早期诊断:37]。
纳米材料是指在三维空间中至少一维尺度小于
lOOnm的材料，利用其光学、磁学、电化学等特殊性质，
4小结与展望
从2019年底至今，新冠病毒体外诊断产品的研发
直接或间接检测微生物的特异性蛋白质、DNA或
RNA
,可更快速、准确地定性或定量检测病原微生 。虽然尚未有相关产品上市，基于纳米材料的生
已得到了迅速的发展，虽然RT-PCR仍是检测新冠病毒 的主要方法，但等温扩增技术、微阵列技术、二代测序 技术以及相关的免疫诊断技术也在新冠病毒检测中越 来越多地得到应用，显著提升了新冠病毒的检测效率。 然而，目前采用的新冠病毒体外诊断方法在特异性、灵 敏度、检测速度、应用场景、使用价格等方面仍存在不
物
物传感器与检测设备仍是新冠病毒检测领域的重点。 2020年5月，马里兰大学医学院Parikshit等:32]使用附 着在金纳米颗粒上的高度特异性分子来检测新冠病毒 的特定蛋白质，当生物传感器与病毒的基因序列结合
2021,41(2/3)
范月蕾等:新型冠状病毒体外诊断技术研发现状与展望
159
同程度的局限性，此外，很多技术虽然已开展了相关研 究，但处于初步发展阶段，尚未大规模使用。
因此，从发展趋势来看，新冠病毒体外诊断产品除 了更多元化外，正朝着特异性更强、灵敏度更高、检测 速度更快、价格更低廉及诊断自动化的方向发展，满足 不同应用场景的需求是未来新冠病毒检测产品发展的 重点。新冠病毒检测产品的应用场景主要包括：（1)用 于高等级实验室的基因测序；（2)用于定点医疗机构的 联合检测；（3)用于基层医疗机构的现场即时检测；(4)用于家庭或个人的现场即时检测。随着疫情的全 球化蔓延,兼顾准确性的即时诊断技术的需求日益增 大，准确、快速、易于使用、易于普及的疾病即时诊断技 术将成为该领域的研发重点。
此外,新兴技术与交叉性技术在新冠病毒体外诊 断产品研发中的重要性不断凸显，包括CRISPR技术、 三代测序技术、生物传感器、纳米技术、可穿戴设备、人 工智能技术等的融合应用为新冠病毒乃至未来新发突 发传染病疫情的快速响应提供了更多的可能。2020年 3月，WHO发布了针对《COVID-19的全球协调研究路
线留》(A Coordinated Global Research Roadmap: 2019
/Voi;e/ )也提出“发展可持续的全球研究平
台，为下一个X流行病的发生做好准备” [3S]，这也是各 国投人巨资开展新冠体外诊断技术与产品研发的长远 目标，而突破传统技术，形成更具研发优势与更好产品 性能的“新产品”和“新技术”将有助于建立可持续的新 发突发传染病防控研究平台，以应用未来更为严峻的 挑战。
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spm
=
C73544894212. P26359761204.0. O&div = -1.Yong L.
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范月蕾等:新型冠状病毒体外诊断技术研发现状与展望
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Research Progress of in Vitro Diagnostic Technologies for SARS-CoV-2
FAN Yue-lei WANG
Yue WANG Heng-zhe LI Dan-dan MAO Kai-yun
(Shanghai Information Center for l.ife Sciences, Shanghai Institute of Nutrition and Health,
Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031 ,China)
Abstract With the intensification of coronavirus pandemic, the research and development of in vitro
diagnostic technologies and products for SARS-CoV-2 attracts great attention in the global biomedical field. The
research and development of in vitro diagnostic technologies and products is of great importance in enhancing the ability to prevent and control emerging infectious diseases. The global research status and future trend of SARSCoV
-
-2 diagnostic technologies and products was reviewed, including not only the traditional molecular diagnostic
and immunodiagnostic technologies, but also the application of new technologies, such as CRISPR technology, biosensor technology, nanotechnology, in SARS-CoV
-2 testing, and the research and development strategy and
technical characteristics were also analyzed in order to provide a reference for the development of in vitro diagnostic technologies for emerging infectious diseases and the science and technology decision making of the government.
Key words SARS-CoV
-2 In vitro diagnosis Epidemic prevention and control
致
近期为本刊审稿的专家（按拼音首字母排列）:陈庭坚郭美锦梁永恒祁庆生杨艳萍
姜韬郭婷婷刘建国史训龙尹焕才
梁前进郭正彦刘晋宇孙莉萍宇光海
蔡孟浩何顺民刘相国孙强明袁运生
蔡真赫卫清卢大儒王国增袁增强
谢
陈洪雷侯王张
进
陈文峰黄启来孟洁王为善张桂敏
邓意辉黄永东苗俊英谢静莉张毅
丁明高钟镐李寅彭义杰徐友春
郎志宏潘徐钟
杰勇成
路福平
军狲
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