难治及复发性慢性粒细胞白血病的治疗进展

山东医药２００８年第４８卷第２５期　解及高危２次缓解是Ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ的适应证。在非肿瘤性疾　并发症及患者死亡的主要原因。ＧＶＨＤ分急性和慢性，前者　病如再生障碍性贫血、重型地中海贫血、联合免疫缺陷病、原　发生在移植后１００　ｄ内，后者在１００　ｄ后；急性期可发展为慢　发性骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征治疗中，Ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ也　性损害，慢性损害也可发生在移植后１００　ｄ内。急性ＧＶＨＤ　占重要地位。Ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ无肿瘤污染并有ＧＶＴＲ，与Ａｕｔｏ—　多发生在移植后１００　ｄ内（与前者发生在移植后１００　ｄ内不　ＨＳＣＴ比较有移植后复发率低的优点，对多发性骨髓瘤、恶性　一致），患者有发热、食欲不振、腹泻、腹痛、呕吐和肝脏损害，　淋巴瘤、实体瘤也不失为最佳选择，尤其是复发难治患者。　因而可有黄疸、转氨酶及碱性磷酸酶升高，白细胞及血小板　２　ＨＳＣＴ过程　减少。皮疹最初表现为轻微弥漫性红色斑疹或丘疹，压之褪　２．１　采集骨髓造血干细胞骨髓造血干细胞采集应在手术　色，有痒感；多初发于躯干，数日后扩展至面部和四肢；病情　室无菌操作，术前数天分次采集患者自体血４００～８００　ｍｌ备　继续发展可呈麻疹样或猩红热样。局部皮肤损伤用可的松　用。采髓前２　ｈ给予地塞米松１０　ｍｇ，可使骨髓有核细胞增　软膏治疗有效，全身治疗包括营养支持，应用泼尼松、环磷酰　多，有利于采髓。在髂骨后多点抽取骨髓收集造血干细胞，　胺、抗淋巴细胞球蛋白、环孢素、硫唑嘌呤等。　ｃＤ　细胞应＞２　Ｘ　１０　／ｋｇ，采集的细胞在输注前应行细菌培　３．３　问质性肺炎　问质性肺炎是ＨＳＣＴ移植后患者死亡的　养。　主要原因之一，Ａｕｔｏ—ＨＳＣＴ较Ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ少见。一般发生在　２．２采集外周血造血干细胞正常情况下，外周造血干／祖　移植后５０～７０　ｄ，与预处理中全身放疗量及巨细胞病毒或　细胞只有骨髓含量的１％～１０％，要成功进行外周血造血干　卡氏肺囊虫病有关，可酌情用抗病毒药物、激素等治疗。　细胞移植（ＰＢＳＣＴ），必须动员外周血的造血干／祖细胞增加　３．４肝静脉闭塞病是Ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ较常见且非常严重的肝　至正常的数十倍至百倍以上，才能采集到重建造血及免疫功　脏并发症，发生率４％～５３％，多发生在移植后２０　ｄ内，可　能的足量造血干／祖细胞。常用的动员方案有单用化疗药　出现黄疸、肝肿大、体质量增加、腹水。主要由于肝内小静脉　物、化疗药物联合造血生长因子、单用造血生长因子。动员　阻塞伴小叶中心及窦状隙周围肝细胞损伤、血流缓慢所致。　后用血细胞分离机采集患者或供者外周血造血干细胞，进　目前，肝静脉闭塞病尚无理想治疗手段，患者多因多脏器功　行纯化、保存，待其进行放、化疗后，再将外周血造血干细胞　能衰竭死亡。　回输。一般采集单个核细胞数＞３　Ｘ　１０。／ｋｇ，ＣＤ３４细胞＞２　Ｘ　３．５　出血性膀胱炎　多数预处理方案中采用大剂量烷化　１０。／ｋｇ，采集１～３次，每次循环血量为患者血容量的２倍。　剂，尤其是环磷酰胺，其代谢产物丙烯醛可损伤膀胱黏膜，　２．３预处理预处理的目的是最大程度地清除患者体内残　出血性膀胱炎发生率为２％～４％。出血性膀胱炎急性发作　存的肿瘤细胞。常用的预处理方案有：①环磷酰胺６０　ｍｇ／　多发生在用药后，迟发性多出现于用药后４～６周，治疗较　（ｋｇ・ｄ），移植前第５、４天静注；全身放疗８００　ｃＧｙ／１次，移　困难，关键在于预防。因此，在预处理时应用有效的水化、　植前第１天；或放疗１　０００～１　２００　ｃＧｙ，分２～６次，２次／ｄ。　碱化措施，每日补液量３　０００～４　０００　ｍｌ／ｍ。，并使尿ｐＨ保　②马利兰４　ｍｇ／（ｋｇ・ｄ），移植前第７～４天口服。　持在７～８；加用美安可预防出血性膀胱炎。　２．４支持治疗在移植过程中患者可出现造血及免疫低　３．６晚期并发症常见的晚期并发症有：①性功能减退：其　下，故应采用对症支持治疗使其顺利渡过此阶段，降低感　与大剂量联合化疗（特别是放疗）有关，移植后的性功能减　染、出血等并发症发生非常重要。支持治疗包括无菌层流室　退常为不可逆性。②甲状腺功能减退：移植后其发生率为　的应用、无菌饮食、成分输血、静脉营养、大剂量应用丙种球　６％～２５％，多与放疗有关。③其他：包括对眼、神经系统、　蛋白及造血细胞生长因子等。　心、肺、肝、肾功能的影响，以及并发第二肿瘤等。　２．５造血功能恢复ＰＢＳＣＴ后造血功能恢复一般快于骨髓　Ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ的临床应用受到一些限制，如供者来源问题，　移植，中性粒细胞在移植后１１～１５　ｄ可恢复至１５　Ｘ　１０　／Ｌ以　无关供者的ＧＶＨＤ发生率和相关病死率较同胞明显增高，　上；血小板在１２～１８　ｄ恢复至２０　Ｘ　１０’／Ｌ以上，２８　ｄ左右其　移植相关毒性也是应用受限的另一重要因素。随着Ａｌｌｏ—　中位数恢复至５０　Ｘ　１０　／Ｌ以上。造血功能恢复速度与输注　ＨＳＣＴ技术不断完善，ＧＶＨＤ预防措施不断改进，支持疗法不　的单个细胞数（尤其是ＣＤ　细胞数）明显相关。　３并发症及其防治　断提高，移植相关病死率将逐渐降低，Ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ将应用更广　３．１　造血和免疫功能抑制ＨＳＣＴ移植后感染发生率仍高　泛，使更多患者受益。　达５０％～６０％，包括细菌、病毒、真菌感染等，以Ｇ一菌、念　珠菌、巨细胞病毒和带状疱疹病毒感染常见。因此，患者应　难治及复发性慢性粒细胞白血病的　接受全环境保护，应用肠道消毒剂防治细菌感染。如出现　治疗进展　发热应适当选用抗生素（通常用第三代头孢菌素类加氨基　糖甙类），并寻找感染灶及病原菌；如５～７　ｄ不退热，应考　赵洪国，郭振清　虑用抗真菌药物氟康唑等。对病毒感染者应选用无环鸟苷　（青岛大学医学院附属医院，山东青岛２６６００３）　或阿昔洛韦等，后者对巨细胞病毒感染有效。骨髓巨核系　统受抑可致血小板减少，引起不同程度的皮肤、黏膜和重要　近年来，慢性粒细胞自血病（ＣＭＬ）的治疗取得重要进　脏器出血，血小板低于１０　Ｘ　１０’／Ｌ时应行血小板输注。　展，应用马力兰、羟基脲、联合化疗、干扰素以及中药靛玉红、　３．２移植物抗宿主病（ＧＶＨＤ）　ＧＶＨＤ是Ａｌｌｏ　ＨＳＣＴ主要　异靛甲等常规治疗，使患者平均生存期维持在３～５　ａ的年　１０８　维普资讯 http://www.cqvip.com

山东医药２００８年第　卷第　塑　代已经过去，伊马替尼的应用开辟了治疗ＣＭＬ的新时代，也　尼耐药，近年研发了第二代和第三代Ｂｃｒ—Ａｂｌ酪氨酸激酶抑　对造血干细胞移植（ＨＳＣＴ）作为治愈该病的惟一手段提出了　制剂，前者包括达沙替尼、尼罗替尼、伯舒替尼等。　挑战。当然仍有部分ＣＭＬ患者伊马替尼原发耐药或治疗有　２．２．１　达沙替尼　达沙替尼的抗Ｂｃｒ－Ａｂｌ活性是伊马替尼　效后失效或ＨＳＣＴ后复发。本文就近年来ＣＭＬ（特别是难治　的３２５倍，２００３年该药进入临床试验。２００６年，Ｈｏｃｈｈａｕｓ等　及复发）患者的治疗进展作简要介绍。　报告伊马替尼耐药或不能耐受的３８７例慢性期ＣＭＬ患者应　１　ＣＭＬ的初始治疗　用达沙替尼治疗，完全血液学反应率达９０％，完全细胞遗传　目前，国外已将伊马替尼或异基因造血干细胞移植（Ａ１一　学反应达４０％；Ｃｏｒｔｅｓ和Ｃｏｕｔｒｅ等报道急变期ＣＭＬ患者应　ｌｏ．ＨＳＣＴ）作为ＣＭＬ慢性期患者的首选治疗。　用达沙替尼后ＣＨＲ率２５％～２９％，ＣｃｙＲ率２５％～３８％。目　１．１伊马替尼伊马替尼是一种特异的针对Ｂｃｒ—Ａｂｌ酪氨　前，达沙替尼已被美国ＦＤＡ批准用于治疗伊马替尼耐药或　酸激酶的靶向治疗药物，２００１年被美国ＦＤＡ批准用于治疗　不能耐受的ＣＭＬ患者，批准用量为７０　ｍｇ、２次／ｄ。因其毒　Ｐｈ阳性的慢性期ＣＭＬ对干扰素抵抗或加速期、急变期患　性相关停药率较高，故现一般推荐达沙替尼用量为１００　ｍｇ／　者。国际随机研究（ＩＲＩＳ）表明，伊马替尼治疗慢性期ＣＭＬ　ｄ。　对干扰素抵抗患者的５　ａ完全血液学缓解（ＣＨＲ）率为９８％，　２．２．２尼罗替尼　尼罗替尼的结构与伊马替尼相似，其活　完全细胞遗传学缓解（ＣＣｙＲ）率为８７％，５　ａ总体生存率为　性是后者的３０倍，２００４年进入临床试验。一、二期临床研　８９．４％，疾病本身相关的病死率仅４．６％。近年来，我们采　究表明，尼罗替尼对伊马替尼耐药的ＣＭＬ慢性期、加速期和　用伊马替尼治疗ＣＭＬ患者２６例，其中用药３个月以上２３　急变期患者均取得较好疗效，对ＣＭＬ慢性期患者的ＣＨＲ率　例，获得ＣＨＲ　２１例。由于伊马替尼治疗慢性期ＣＭＬ显著疗　达６９％，ＣｃｙＲ率达２５％．力Ⅱ速期和急变期的ＣＨＲ率分别为　效，故目前国外已将其作为新诊断ＣＭＬ慢性期患者的标准　１７％、１３％。　药物治疗。美国国家综合癌症网（ＮＣＣＮ）２００８年最新版　２．２．３伯舒替尼伯舒替尼是Ｂｃｒ—Ａｂｌ激酶抑制剂，目前　ＣＭＬ治疗指南也将伊马替尼推荐为治疗首选。伊马替尼用　尚处于临床试验阶段。　量在ＣＭＬ慢性期推荐为４００　ｍｇ／ｄ，加速期和急变期为６００　２．２．４第三代Ｂｃｒ—Ａｂｌ酪氨酸激酶抑制剂第三代Ｂｃｒ－Ａｂｌ　～８００　ｍｇ／ｄ。一般用药１～２周后白细胞下降，然后血小板　激酶抑制剂是Ａｕｒｏｒａ激酶抑制剂，其与第二代酪氨酸激酶　下降，绝大部分患者３个月达到ＣＨＲ。随着伊马替尼的广　抑制剂的最大不同是具有Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ突变特异结合能力，能　泛应用，近年来国外选择ＨＳＣＴ的ＣＭＬ患者明显减少，也推　克服Ｔ３１５Ｉ突变导致的耐药，主要用于治疗伊马替尼及对第　迟了患者的ＨＳＣＴ时机。　二代Ｂｃｒ－Ａｂｌ酪氨酸激酶抑制剂耐药的Ｂｃｒ—Ａｂｌ／Ｔ３１５Ｉ突变　１．２　ＡＵｏ　ＨＳＣＴ由于伊马替尼治疗ＣＭＬ取得良好的临床　患者。一期临床研究已经证实其有效性，目前至少有两种　效果，给Ａｌｌｏ　ＨＳＣＴ治疗ＣＭＬ的首选地位提出了挑战，因而　Ａｕｒｏｒａ激酶抑制剂正在临床试验中。　增加了患者选择治疗的难度。但由于伊马替尼治疗ＣＭＬ时　２．３　ＡＵｏ　ＨＳＣＴ　ＡＵｏ　ＨＳＣＴ是伊马替尼及第二代Ｂｃｒ　Ａｂ　不宜停药，停药后大部分患者容易复发。因此，Ａｌｌｏ　ＨＳＣＴ仍　酪氨酸激酶抑制剂治疗无效或复发ＣＭＬ患者的重要治疗选　是目前治愈ＣＭＬ患者的惟一措施，也是ＣＭＬ初诊患者的一　择或是首要选择，尤其适于年轻ＣＭＬ患者有ＨＬＡ相合供体　线治疗选择之一。目前认为，ＣＭＬ患者有下列情况时首先　者。　推荐Ａｌｌｏ　ＨＳＣＴ：①有基因相合的同胞者；②Ｓｋｏａｌ积分属于　２．４化疗联合化疗也是伊马替尼治疗失败的选择措施之　高危、但移植评估属于低危，以及小于１６岁的儿童。其余　一一，般选用阿糖胞苷、蒽环类抗癌抗生素及高三尖杉酯碱　ＣＭＬ初诊患者则应首选伊马替尼。　等。　２伊马替尼治疗失败的ＣＭＬ治疗　２．５其他对难治的ＣＭＬ可试用干扰素、免疫治疗、法尼　２００６年，Ｂａｃｃａｒａｎｌ等提出伊马替尼治疗ＣＭＬ失败的标　基转移酶抑制剂及三氧化二砷等。　准：０３３个月未达到ＣＨＲ；②６个月未达到微小细胞遗传学　３　Ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ后复发性ＣＭＬ的治疗　缓解；③１２个月未达到主要细胞遗传学缓解；④１８个月未达　ＡＵｏ—ＨＳＣＴ后ＣＭＬ复发是导致移植失败的主要原因之　到ＣＣｙＲ；⑤任何时候丧失血液学或细胞遗传学缓解（获得　一，慢性期接受移植者的复发率较低（５％～２０％），而加速　性耐药）。近年研究表明，ＣＭＬ患者应用伊马替尼６～１８个　期或急变期接受移植者的复发率明显升高（３０％～６０％）。　月后治疗失败者为１５％一２５％，而获得ＣＨＲ和（或）ＣＣｙＲ　移植后ＣＭＬ复发的治疗主要包括供者淋巴细胞输注　患者在治疗过程中又有２０％～２５％最终丧失反应。目前，　（ＤＬＩ）、干扰素和第二次移植等。ＤＬＩ一直是Ａｌｌｏ．ＨＳＣＴ后　克服伊马替尼耐药的治疗措施有以下几种。　复发ＣＭＬ患者的首选治疗方法，其可诱导长期分子学完全　２．１提高伊马替尼剂量　对用伊马替尼后效果不理想的　缓解，但同时易引起移植物抗宿主病（ＧＶＨＤ）、骨髓抑制等　ＣＭＬ患者增加伊马替尼剂量至６００或８００　ｍｇ／ｄ，可使少数　多种并发症，其风险较大，严重者甚至死亡。伊马替尼及新　患者获得ＣＨＲ。我们曾遇到．１例ＣＭＬ加速期患者，应用伊　一代酪氨酸激酶抑制剂的出现为以前未用过该类药物的复发　马替尼６００　ｍｇ／ｄ　３个月后未达到ＣＨＲ，加量至８００　ｍｇ／ｄ后　ＣＭＬ患者开辟了新的有效途径，目前已有不少成功的报道。　获得ＣＨＲ，至今已持续缓解１　ａ余。　４　ＣＭＬ急变期治疗　２．２新二代Ｂｃｒ—Ａｂｌ酪氨酸激酶抑制剂为了克服伊马替　ＣＭＬ急变期患者采用急性髓细胞白血病或ＡＬＬ的标准　１０９　维普资讯 http://www.cqvip.com

山东医药２００８年第４８卷第２５期　诱导化疗效果往往不理想，用伊马替尼治疗取得较好疗效。　据报道，采用伊马替尼治疗后，ＣＭＬ急变患者的血液学反应　１．１　硼替佐米＋脂质体阿霉素　最近，该方案被美国ＦＤＡ　批准用于治疗难治与复发性ＭＭ。具体用法：硼替佐米１．３　ｍｇ／ｉｎ　，静注，第１…４　８　１１天，２１　ｄ为１个周期；脂质体阿霉　素３０　ｍｇ／ｍ２，静注，在每周期的第４天应用，连用８个周期。　率５５％，主要细胞遗传学反应率１１％；ＡＬＬ急变患者分别为　７０％、１５％。与传统化疗比较，伊马替尼的控制疾病时间长，　毒性低，并为ＨＳＣＴ起到过渡作用。因此，对以前未用过伊　Ｏｒｌｏｗｓｋｉ等采用该方案治疗６３６例难治与复发性ＭＭ患者，　其疾病进展时间（ＴｒＰ）较硼替佐米单药治疗明显延长，分别　为９．３、６．５个月；总反应率（ＯＲＲ）分别为５２％、４４％，反应　持续时间（ＤＯＲ）分别为１０．２、７．０个月。　１．２硼替佐米＋地塞米松关于该方案的Ⅱ期临床试验研　究显示，硼替佐米＋地塞米松治疗难治与复发性ＭＭ的　马替尼的ＣＭＬ急变患者，应选择伊马替尼、伊马替尼联合化　疗或单独联合化疗；对应用伊马替尼后发生急变者，应进行　基因突变等分析后决定采用第二代或第三代Ｂｃｒ—Ａｂｌ酪氨　酸激酶抑制剂或联合化疗，待病情达到缓解或控制后有条件　者可采取ＨＳＣＴ治疗。　总之，伊马替尼和（或）Ａｌｌｏ—ＨＳＣＴ治疗使ＣＭＬ患者长　期生存和根治成为可能，尽管在治疗过程中仍存在耐药和复　ＯＲＲ比硼替佐米单药提高５０％。　１．３　硼替佐米＋马法兰Ｂｅｒｅｎｓｏｎ等采用该方案治疗难治　与复发性ＭＭ患者３１例，其中４７％的患者获完全缓解、接近　发问题，但随着耐药和复发机制的阐明，分子检测等水平提　高，更新药物不断出现，相信难治和复发性ＣＭＬ的治疗会取　得重大突破。　完全缓解和部分反应，中位无进展生存期８个月。值得注意　的是该方案由于联用马法兰，故不适用于准备行造血干细胞　移植者。　１．４硼替佐米＋马法兰＋强的松＋沙利度胺该方案是在　难治与复发性多发性骨髓瘤的　治疗进展　宋强，王亚屏　经典ＭＰ方案（马法兰、强的松）基础上加硼替佐米和沙利度　胺，可明显提高ＭＭ患者的反应率和ＴｒＰ。Ｐａｌｕｍｂｏ等采用　该方案治疗３０例难治与复发性ＭＭ患者，其中１７％获完全　（山东大学齐鲁医院，山东济南２５００１２）　多发性骨髓瘤（ＭＭ）为浆细胞恶性增生的克隆性疾病，　目前仍为不可治愈疾病。初发患者经治疗后多数演变为复　发／难治性。难治与复发性ＭＭ的定义如下：经一线治疗取　得微小或较好反应，复发后经挽救治疗仍进展者；在接受末　反应，２７％患者获部分反应。　２沙利度胺　２０世纪９０年代发现沙利度胺具有免疫调节和抑制血　管新生作用。该药既可作为一线药物用于初治ＭＭ的治疗，　也可作为难治与复发性ＭＭ患者的治疗用药。Ｂａｒｌｏｇｉｅ等单　用沙利度胺２００～８００　ｍｇ／ｄ治疗难治与复发性ＭＭ患者１６９　例，３０％获得完全反应，两年无事件生存率和总生存率分别　为２０％、４８％。沙利度胺与其他药物联用可明显提高临床　疗效。Ｐａｌｕｍｂｏ等观察了沙利度胺与地塞米松联用方案治　疗６２例初次复发和５８例２次及以上复发的ＭＭ患者的临　次治疗后６０　ｄ内疾病又进展者。一般具有ｔ（４；１４）或ｔ（１４；　１６）、１７号或１３号染色体缺失、低二倍体、高１３－２微球蛋白、　低血清白蛋白、轻链型及ＩｇＡ亚型等因素为难治与复发性　ＭＭ的高危因素。目前，难治与复发性ＭＭ的治疗仍为临床　难题。在新的生物靶向治疗药物应用于临床前，单纯应用化　疗药物取得的临床缓解时间较短，ＭＭ细胞表现为对化疗药　物耐药、较高的增殖比例和较低的凋亡比率，临床疗效差。　目前主要治疗策略为生物靶向治疗与化疗药物联用。近年　来，临床应用硼替佐米和沙利度胺等药物治疗难治与复发性　ＭＭ，取得明显的疗效。　１　硼替佐米　床疗效，初次复发患者ＯＲＲ为５６％，２次及以上复发为　４６％，疾病无进展生存期分别为１７、１１个月，初次复发患者３　ｄ后仍存活６０％。沙利度胺的主要毒副反应为神经毒性、便　秘和嗜睡。临床应用沙利度胺时须注意，当其与糖皮质激素　和某些化疗药物联用时，深静脉血栓形成（ＤＶＴ）发生率明显　增加；但与硼替佐米联用未见ＤＶＴ发生率增加。　３雷利度胺　硼替佐米为人工合成的二肽硼酸盐类似物，为可逆性蛋　白酶体抑制剂，可选择性地与蛋白酶体活性位点的苏氨酸结　合，抑制蛋白酶体２０Ｓ亚单位糜蛋白酶和（或）胰蛋白酶活　性。在骨髓瘤细胞中，蛋白酶体受到抑制后，其核因子ｋＢ　雷利度胺为沙利度胺的类似衍生物，与沙利度胺相比临　床疗效明显提高，药物不良反应明显减少。雷利度胺＋地塞　米松方案最近被美国ＦＤＡ批准用于治疗难治与复发性ＭＭ。　在北美ＭＭ－００９方案和欧洲ＭＭ－０１０方案中，其治疗难治与　（ＮＦ—ＫＢ）的抑制因子Ｉ—ＫＢ不再通过蛋白酶体被大量降解，Ｉ．　ＫＢ与ＮＦ—ＫＢ结合使其活性得到有效抑制，细胞增殖相关基　因表达受到抑制，ＩＬ－６等骨髓瘤细胞生长因子及黏附分子表　达减少，最终使骨髓瘤细胞凋亡。硼替佐米常用治疗量为　１．３　ｍｇ／ｉｎ　。多项临床研究显示，硼替佐米治疗难治与复发　性ＭＭ具有延迟疾病进展时间、提高临床反应率和延长患者　生存期等优势。与其他药物联用疗效更好。　ｌｌ０　复发性ＭＭ患者的疗效显著；３级或３级以上药物毒性反应　有中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和ＤＶＴ。　总之，以硼替佐米、沙利度胺及其类似物为基础的治疗　方案广泛用于临床。传统化疗药物和新脂质体药物与生物　靶向制剂联用治疗难治与复发性ＭＭ取得较好的临床疗效，　随着对ＭＭ发病机制的深入了解，难治与复发性ＭＭ的治疗　将取得更大的进展。